Baran团队神作！芳香化合物C-H直接卤化，卤代试剂登上Nature Chemistry

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（来源：上海毕得）

氯和溴在药物化学中具有重要地位：一方面，它们可以作为后续官能团转化的重要“门户”，通过交叉偶联反应进一步构建复杂分子；另一方面，卤素原子本身也能显著改变药物分子的理化性质和生物活性。美国FDA批准了多个含有氯或溴原子的药物分子。研究表明，在某些情况下，仅仅在分子中引入一个卤素原子，就能够使先导化合物的药效提高数个数量级，这种现象在药物化学中被称为“卤素效应”。

electrophilic halogenation reagents

亲电芳香卤代反应是最常用的引入卤素的方法之一，也是“后期官能化”和“C-H官能化”策略的经典实例，因此在药物合成中被广泛应用。近年来，研究人员开发了多种替代策略，例如基于C-H活化的方法、通过中间体实现的间接卤代反应以及酶催化卤代反应等。这些方法在一定程度上拓展了卤代芳烃的合成途径。然而，在一些具有挑战性的底物体系中，现有方法仍难以满足需求，例如在抗真菌药物伏立康唑(voriconazole)分子中，对简单三唑环进行卤代就是一个难题。

传统提高亲电卤代反应效率的策略主要集中在两个方向：开发新的卤代试剂，或利用添加剂活化现有试剂。大多数亲电卤代试剂通常基于稳定的N-X(X = Cl/Br)键结构，其中氮原子周围通常带有吸电子取代基以增强卤素的亲电性。Phil S. Baran团队在此基础上提出了一种新的设计思路，即利用一种特殊的结构——异头酰胺(anomeric amides)，该研究发表于Nature Chemistry。

毕得异头酰胺

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文中试剂6

文中试剂7

该研究假设：如果将卤素结合在异头酰胺结构的氮原子上，在卤化反应过程中，氮中心会从sp³杂化转变为sp²杂化，这一结构变化能够提供类似“弹簧释放”的驱动力，从而显著提高卤素转移能力。基于这一设计理念，研究人员成功开发了一类新型异头酰胺型亲电卤代试剂。

通过与当前最先进的卤代方法进行系统对比实验，结果表明该类试剂在芳烃氯化和溴化反应中表现出极高的反应效率和广泛的底物适用性。该方法不仅适用于反应开发阶段，也适用于药物分子后期修饰，并且具有良好的放大潜力，能够在间歇式反应和连续流反应体系中稳定运行。此外，该试剂在非芳烃体系的卤化反应中同样表现出优越性能。进一步的计算化学研究证实，异头酰胺结构单元确实在增强卤素转移能力方面发挥了关键作用。

条件筛选

针对异头酰胺卤代试剂6和7的合成，仅有较少的文献报道。本研究以已知化合物5为起始原料，并采用改进的合成工艺以避免在数十克规模下进行柱色谱纯化，从而提高了方法的实用性。氯代试剂6的制备选用叔丁基次氯酸酯(tBuOCl)作为氯源，该反应能够以近乎定量的收率进行，并且仅需过滤即可完成纯化过程，操作简便。对于溴代试剂7，则通过醋酸银(AgOAc)催化溴单质(Br2)实现溴化反应，并通过重结晶进行纯化。所得试剂6和7均为在空气中相对稳定的固体。为了减缓其缓慢分解过程，研究人员将其储存在0°C以下环境中，在-20 °C条件下保存半年后，试剂6和7的分解率均低于3%，显示出较好的储存稳定性。

在获得足量试剂后，研究人员以抗真菌药物伏立康唑3作为模型底物，对其卤代反应性能进行了评估。伏立康唑被认为是一类极难发生卤代反应的底物，在多种已知反应条件下均难以获得理想转化。研究中共测试了23种氯代或溴代试剂及其反应条件，其中表现最好的体系产率仅为27%至36%，且反应体系通常会生成多种副产物。相比之下，使用试剂6和7进行反应时，可分别以较高纯度获得氯代产物3-Cl和溴代产物3-Br，其分离产率分别达到52%和79%，同时还能回收部分未反应的起始底物。该反应无需特殊溶剂或酸性添加剂，最佳条件通常为以乙腈为溶剂、底物浓度0.1-0.15 M，在室温至60 °C范围内反应1-40 h。条件筛选结果表明，该氯化反应对反应参数变化不敏感，具有较好的可重复性。此外，该反应后处理极为简单，仅需除去溶剂并进行纯化，无需水洗步骤。研究人员还考察了多种N和O位取代基不同的异头酰胺衍生物，但未观察到反应性能进一步提升，且当取代基空间位阻增大时反应活性明显下降。综合反应性能及原料成本因素，最终确定化合物6为最优氯化试剂。

在确定最优的卤代试剂与反应条件后，研究人员进一步对多种合成砌块及药物相关分子进行了广泛的底物普适性研究。结果表明，与文献报道的方法或与Palau’chlor和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)等常见卤代试剂进行对比时，采用试剂6和7进行氯代或溴代反应通常能够获得更高的产率。该方法对多种杂环体系均表现出良好的适用性，包括1,2,4-三唑、吡啶、吡唑、吲唑、噻唑、喹啉、嘧啶、噻吩和咪唑等结构，同时对多取代苯环底物也同样适用，能够实现高效卤代转化。

总体来看，大多数反应的区域选择性与传统的电子效应预测基本一致，但在41个实例中有14个出现了与预测不同的卤代位点。在部分底物中，例如化合物20、44和46，使用试剂6或7还能获得比传统方法更优的区域选择性。此外，这类异头酰胺卤代试剂在化学选择性方面也表现出明显优势。例如在塞来昔布26的氯代反应中，使用Palau’chlor仅得到磺酰胺N-氯代产物，而采用试剂6则能够专一性地获得目标氯代吡唑产物，并在克级规模下实现93%的分离产率。类似地，对于吲唑底物17，Palau’chlor反应后会生成目标产物、未反应底物以及双氯代副产物的混合物，而使用试剂6则能在温和条件下以91%的分离产率获得目标产物17-Cl。

在其他复杂底物中，该方法同样显示出明显优势。例如农药分子42在试剂7作用下可得到47%的溴代产物，而传统NBS/AcOH体系仅能获得6%的产率并生成大量副产物。对于含叔醇结构的抗真菌药物33，使用试剂7可实现58%的分离产率，而NBS体系下仅得到10%至14%的目标产物并伴随严重分解。对于噻唑18，Palau’chlor在高温和长时间条件下仅生成少量卤代产物，而试剂6在更温和条件下即可明显提高转化效率。

该方法在药物分子后期官能化方面具有重要意义。例如结构27、30和34等分子此前只能在合成早期引入氯原子，而异头酰胺试剂使得这些分子能够在合成末期直接实现氯代修饰。以抗凝药物利伐沙班34为例，试剂6在后期氯代方面明显优于Palau’chlor。

此外，试剂6和7具有良好的放大潜力，研究中已有13个实例成功实现克级规模反应。该体系对多种官能团具有良好耐受性，包括磺酰胺、酰胺、胺、叔醇、α-三氟甲基醇、1,2-氨基醇、缩醛及环丙烷等。然而，该方法仍存在一定局限性，例如含有烯烃、炔烃或亚砜结构的底物不适用，电子密度较低的芳烃底物也较难发生反应。尽管研究人员尝试开发催化氯代体系但尚未成功，但氯代反应产生的副产物5可以高效回收再利用，从而提高方法的实用性和经济性。

初步研究表明，异头酰胺类卤代试剂在非亲电芳香取代反应中同样具有较高活性。在(杂)芳基甲基酮47-49的α位溴代中表现出优异的单溴代选择性；环状N-磺酰亚胺50的亚甲基溴化产率达83%，明显优于使用PyHBr3的方法。该试剂还可高效实现(R)-香芹酮51的烯丙位溴化以及普拉格雷前体52的氯化反应。

在考虑将异头酰胺卤代试剂6和7应用于大规模合成时，安全性是最主要的顾虑。为此，研究人员对其热稳定性和潜在爆炸风险进行了系统评估。差示扫描量热法DSC结果表明，两种试剂的分解能均高于用于预测冲击敏感性和爆炸传播性的“吉田关联式”(Yoshida correlation)所设定的阈值。随后利用改装的加速速率量热仪ARC进行爆炸性测试，实验中记录到的压力上升速率均低于仪器校准阈值，说明这两种化合物不具备爆炸风险。此外，根据联合国危险货物运输测试方法进行的3a (ii) BAM落锤冲击实验表明，在60 J冲击能量下，两种化合物仅发生分解，表现为颜色和气味变化，并未出现火焰或爆炸。该分解现象可能是由于冲击产生的热量使体系达到其较低的热分解起始温度，从而引发放热分解。在多次克级规模反应中也未观察到任何危险事件。为进一步验证其放大应用的可行性，研究人员采用连续流反应装置对试剂6进行了更大规模测试，以塞来昔布类似物53为底物进行氯化反应。通过优化温度和溶剂条件，仅需25 min即可实现超过95%的转化率。在连续流反应运行130 min的条件下，成功将20 g底物转化为目标产物，分离收率为82%。结果表明，该方法具备良好的放大潜力，可用于进一步的规模化生产。

为阐明异头酰胺卤代试剂的高反应活性，研究人员通过密度泛函理论DFT计算分析了试剂6与Palau’chlor中N-Cl键的断裂能。结果表明，两者N-Cl键断裂均为吸能过程，但试剂6所需能量比Palau’chlor低22.0 kcal mol⁻¹，说明其N-Cl键具有更高反应活性。计算显示，当Cl原子从试剂6中脱离后，氮原子杂化态由sp³转变为sp²，同时C-N键长由1.43 Å缩短至1.32 Å，这一结构重排伴随着显著的能量释放。进一步计算发现，若假设生成的阴离子保持sp³杂化状态则无法稳定存在，其会迅速塌陷为能量更低的sp²结构，说明该结构转变具有很强的热力学驱动力。结合异头酰胺中氮原子通常呈锥形构型的特点，研究人员认为试剂6表现出更强反应性的原因在于氮原子孤对电子与羰基之间的共轭作用所释放的额外能量，而这种结构特征在Palau’chlor等传统卤代试剂中并不存在。此外，以化合物15和罗氟司特35为底物进行的动力学研究表明，该氯化反应对底物和试剂6均呈一级反应动力学特征。

总 结

N-X异头酰胺是一类新型亲电卤代试剂，其设计利用了异头酰胺结构中氮原子呈锥形构型所蕴含的结构能量作为反应驱动力。当卤素原子(Cl或Br)从N-X键转移到底物时，氮原子的杂化状态由sp³转变为更稳定的sp²状态，同时伴随结构张力释放和共轭增强，从而显著降低卤素转移所需能量并提升反应活性。基于这一设计理念，Phil S. Baran团队开发了相应的氯代和溴代试剂，并系统评估了其在有机合成中的应用。实验结果表明，该类试剂在亲电芳香卤代反应中表现出极高的反应效率，并具有优异的区域选择性和化学选择性，能够有效应用于多种杂环和芳香体系，包括药物分子及复杂合成砌块。相关研究已在50余种底物上得到验证，其中包括13个克级反应实例以及1个连续流放大实验，显示出良好的实用性和规模化潜力。此外，该方法对多种官能团具有良好的兼容性，并在部分非传统卤代反应中也展现出应用前景。安全性评估及计算化学研究进一步证实了该类试剂的稳定性及其结构驱动的反应机理。

参考文献：Nat. Chem. 2024, 16, 1539-1545.