胆固醇是脂肪肝元凶？自然子刊：诱发免疫衰老、促炎降代谢！

「脂肪肝」可谓是当今最不讲理的毛病。

我们都知道，吃得太油、动得太少会导致肥胖甚至进一步引发脂肪肝。但你可能也听说过诸如此类骇人听闻的“传说”：女子滴油未进、顿顿水煮菜“吃草”度日，反而中招了中度脂肪肝……

不同的体质，相同的毛病，很多人简单地将其归咎于代谢。但代谢紊乱这件事本身也十分复杂，背后到底有什么东西在作祟呢？

近日，抗衰老领域Nature子刊《Nature Aging》上，加州大学洛杉矶分校的学者们给出了一个新的答案：脂肪肝，其实是堆积的衰老巨噬细胞催生的！而这一切一切的始作俑者，可能是体内过量的坏胆固醇[1]？

想要充分了解这个发现，还得从两种平日里看似风马牛不相及的细胞开始说起。

衰老细胞是体内一些既不再分裂、不肯就死的钉子户，它们因DNA损伤或代谢紊乱永久停止了分裂，还会持续分泌大量的促炎因子（即衰老相关分泌表型，SASP），在全身煽风点火，传递衰老信号，加速各种慢性j病的发生[2]。

巨噬细胞是人体免疫系统中最热心的“清洁细胞”。它们在人体的大街小巷穿梭巡逻，吞掉s亡的细胞残骸、外来病菌、血管里游荡的垃圾；还能根据环境改变自身，或促炎杀菌、或抗炎修复；此外它们还会参与脂质处理和代谢调控[3]。可以说哪有问题，它们就在哪里。

一个躺平使坏，一个勤恳干活，看起来是天敌。但诡异的是，它们在某些状态下几乎一模一样：巨噬细胞本身在激活时，也会释放y症因子，发生代谢改变，细胞个头同样会变大、伸展开，甚至有时连传统的衰老标志物p16都会升高。

图注：经电离辐射（IR）或多柔比星（Doxo）处理诱导衰老的体外巨噬细胞中，SA-β-gal染色呈阳性（上图，蓝），且细胞核形态异常增大

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这就带来了一个困扰研究者们多年的问题：既然这种特殊情况下巨噬细胞和衰老细胞那么像，那真正衰老的巨噬细胞存在吗？是什么样的？

为了揭开谜底，研究团队用高强度的辐射和药物破坏健康巨噬细胞的DNA，强行让巨噬细胞衰老，并观察到，这些衰老的巨噬细胞身上的内部堆满了与脂质堆积、y症密切相关的胆固醇酯和神经酰胺。

这个发现很快给了研究者灵感：巨噬细胞中这些堆积的油脂，会不会就是导致它衰老的真正元凶？于是，研究者选择向健康的巨噬细胞大量投喂改造过的“坏”胆固醇（Ac-LDL）。结果，仅仅几天，这些细胞就变成了充满脂肪滴的“泡沫细胞”，不可逆地走向了衰老！

图注：随时间延长，细胞内衰老标志物SA-β-gal阳性着色逐渐加深

打铁还需趁热，研究者接着使用全基因组测序找到了它们的精确特征：同时高表达p21和TREM2两种蛋白（p21+TREM2+）。简单来说，p21代表着停止分裂；而TREM2则是一个与脂质代谢相关的受体，它的高表达，意味着这个细胞已经包含丰富的“油脂”。

更可怕的是，它们的线粒体还会因衰老而破损，里面的DNA泄漏到了细胞质中。而细胞质里突然出现了陌生DNA，让巨噬细胞误以为遭到了病毒入侵，就会触发细胞内部的cGAS-STING通路，释放大量的I型干扰素，引发全身持续不断的“无菌性y症”。

图注：共聚焦显微镜下衰老巨噬细胞的双链DNA（dsDNA，红色）异位定位于线粒体（TOM20，绿色）外部的细胞质中

也就是说，这些衰老的巨噬细胞，正是我们体内那莫名其妙的慢性y症的源头！

既然已经可以清晰辨别出这群p21+TREM2+巨噬细胞，研究者接下来要做的就是定位，找到它们分布的位置。

研究者检测了老年小鼠的多个器官，发现肝脏是p21表达量最高的重灾区。在年轻小鼠的肝脏中，这种衰老的巨噬细胞占比不到5%；而在老年小鼠的肝脏中，这个比例竟然飙升到了近50%！

图注：老年肝脏中存在大量F4/80阳性巨噬细胞（绿色，代表所有的巨噬细胞）共表达衰老标志物p21（红色）

巧的是，肝脏里面确实驻扎着大量的特殊的巨噬细胞——Kupffer细胞（库普弗细胞），它们从我们出生起就驻扎在肝脏，寿命长、不容易被血液中的新细胞替换。长年累月承受DNA损伤和高血脂、高胆固醇等代谢压力，还没有接班，自然也容易提前衰老了。

正如预测的那样，这些p21⁺TREM2⁺巨噬细胞，几乎全部都由肝脏原住民Kupffer细胞转变而来。

不仅小鼠是如此。研究者调取了人类肝硬化患者的单细胞测序数据，结果如出一辙：在硬化、纤维化最严重的人类肝脏区域，同样聚集着大量高表达p21和TREM2的巨噬细胞！也就是说，这在人类身上也是成立的。

图注：人类健康肝脏与肝硬化肝脏中巨噬细胞的单细胞聚类图；肝硬化患者体内存在大量具有极高衰老评分的巨噬细胞群

至此，真相大白。无论是自然衰老，还是我们日常饮食不当引起的代谢失衡、胆固醇超标，都在悄悄加速免疫系统的衰老。而肝脏选择默默地承担这一切。

罪魁祸首既已查明，我们如何能除之而后快呢？

研究者想到了能够精准清除衰老细胞的Senolytics大军。研究者选用了其中的ABT-263（Navitoclax）。衰老细胞往往会大量表达抗细胞凋亡蛋白BCL-2来避免s亡，而ABT-263可以抑制BCL-2，强行启动衰老细胞自杀，还不伤及无辜的健康细胞。

在细胞中，ABT-263真的精准杀灭了那些衰老的巨噬细胞。于是，研究者把目光投向了顿顿高脂高胆固醇“自助餐”的小鼠，它们早已吃出了严重的脂肪肝。研究者给这些小鼠间歇性口服ABT-263。几周之后，变化出现了。

尽管小鼠们每天吃的仍然还是高脂高胆固醇的垃圾食品，但它们肝脏的脂肪变性得到了极大的改善，全身的y症水平和脾脏肿大也大幅下降。

图注：ABT-263治疗组与对照组小鼠的肝脏解剖图；油红O脂质染色组织切片对比

除此之外，研究者还有了意外的收获：清除这些衰老的巨噬细胞后，肝脏组织中的NAD+水平有了显著的回升！

图注：ABT-263治疗后，小鼠肝脏组织中总NAD+水平显著升高

也就是说，利用Senolytics药物来对付这些衰老得巨噬细胞，不仅能消炎、减脂、拯救脂肪肝，还能让NAD+的储备增多，从根本上恢复衰老器官的能量代谢水平，达到系统性的“返老还童”！

2025年发布的一项研究显示，全球脂肪肝患病率高达37.5%。其中，代谢相关脂肪性肝病(MASLD）为33.6%。在中国，这个数字更触目惊心，每100个成年人中，有近30人患有脂肪肝。甚至有研究发现，约有9%的儿童和青少年患有脂肪肝。

本篇文章发现，过高的胆固醇会使巨噬细胞（尤其是肝脏的）提前走向衰老，带来长期的慢性y症，还会因其驻扎在肝脏而引发脂肪肝等代谢问题。

好消息是，研究同样证实，只要想办法清除这些衰老的巨噬细胞，就能改善代谢、逆转脂肪肝。这也启发我们，对抗脂肪肝，或许也要从减慢免疫系统的衰老入手。