安全精确！南方医科大学第三附属医院等单位合作发文：有前景的基因编辑疗法

近日，南方医科大学第三附属医院与中国医学科学院北京协和医院&苏州系统医学研究所研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Design of Safe and Efficient Adenine Base Editors via Protein Language Model Screening for Osteoarthritis Treatment”，本研究中，研究人员应用人工智能辅助设计了一种安全的 ABE 变体 RDLot-ABE，与 ABE8e 相比，脱靶 DNA 编辑活性显著降低。此外，使用 RDLot-ABE 针对 Fscn1 进行靶向敲低以治疗骨关节炎，可减轻源自人类患者的组织块中的软骨退化。值得注意的是，在小鼠骨关节炎模型中，关节内递送 RDLot-ABE 以降低 Fscn1 能有效阻止疾病进展。这些发现确立了RDLot-ABE 作为一种安全且精准的工具，拓展了基因编辑疗法的临床应用潜力。

CRISPR碱基编辑器：精准纠正致病SNVs的利器

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单核苷酸变异（SNVs）约导致了已知人类遗传疾病中的 58%，其中近半数（47%）归因于 C•G 到 T•A 的转换。纠正这些突变能够预防甚至治疗相关疾病。CRISPR 引导的碱基编辑器通过将脱氨酶结构域与催化功能受损的 Cas9 融合而被设计出来，能够在 DNA 上实现强大的单核苷酸修饰能力。至关重要的是，它们在不引发双链断裂（DSBs）的情况下实现这一功能，从而将大规模染色体重排和插入缺失（indel）形成的风险降至最低。因此，它们已成为纠正致病突变的强大工具。迄今为止，已确立了两类主要的碱基编辑器：腺嘌呤碱基编辑器（ABEs），用于 A•T 到 G•C 的转换；胞嘧啶碱基编辑器（CBEs），用于 C•G 到 T•A 的转换。

在小鼠骨关节炎模型中，RDLot-ABE的关节内注射维持了软骨细胞的表型

02

鉴于RDLot-ABE体外实验的疗效，研究人员接下来在OA小鼠模型中评估了RDLot-ABE的治疗潜力。该模型通过12周龄C57BL/6小鼠的内侧副韧带不稳定手术（DMM）建立。在手术前一周开始，对小鼠进行表达RDLot-ABE的慢病毒载体的关节内注射，并在之后每两周进行加强注射。手术后六周收集膝关节组织进行分析组织学染色显示，RDLot-ABE没有影响假手术小鼠膝关节软骨的正常外观。然而，在DMM诱导的OA组中，与对照组相比，RDLot-ABE治疗显著减轻了软骨退化，减少了软骨下骨硬化，并减轻了滑膜炎。一致地，免疫染色分析表明，RDLot-ABE治疗显著抑制了分解代谢标志物MMP3和MMP13的表达，同时恢复了OA小鼠关节软骨中合成软骨基质成分Col2a1和 aggrecan的水平。这些结果表明，RDLot-ABE 通过直接靶向 FSCN1 来减缓 OA 进展，为它在基因治疗中的临床转化潜力提供了关键的临床前证据。

RDLot-ABE在体安全性评估通过全面的组织学分析和小鼠主要器官系数测量进行。苏木精和伊红（H&E）染色显示，RDLot-ABE处理小鼠的心、肝、脾、肺或肾的组织结构与对照组无异。没有发现系统毒性证据，如炎症细胞浸润、坏死或纤维化。与这些组织学发现一致，所有检查组织的器官系数在组间无显著差异，这表明RDLot-ABE的给药不会引起显著的器官损伤或系统性不良反应。这些发现反映了RDLot-ABE作为临床干预安全有效工具的潜力。

通过沉默Fscn1，RDLot-ABE慢病毒疗法在小鼠骨关节炎（OA）中的有效性

结论

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总之，通过验证人工智能的有效性，本研究不仅为临床转化提供了一组更安全的编辑工具，还为开发下一代基因组编辑技术建立了一个变革性的设计框架。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519807

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