新型载荷驱动下一代ADC

引言

随着抗体药物偶联物（ADCs）在癌症治疗早期阶段的广泛应用，肿瘤耐药性问题日益凸显，新一代药效载荷的研发正成为行业焦点。大多数已获批的ADCs使用类似的载荷，如拓扑异构酶1抑制剂或微管蛋白抑制剂，这些细胞毒素及其衍生物在效力、稳定性和可连接性方面适合ADC使用，但替代方案一直难以寻觅。根据2026年的一份Beacon报告，2024年进入临床阶段的ADCs中有60%携带拓扑异构酶1抑制剂，相同靶点ADCs的增多、药物标签的扩展以及序贯ADC治疗使得载荷的探索变得更加紧迫。

“载荷是驱动ADC疗效和毒性以及复发主要原因的最关键因素，”英国Myricx Bio公司的首席执行官Mohit Rawat指出。ADC耐药性有时可能与靶点相关，例如HER2蛋白在接触ADCs后表达降低，但细胞毒素在其中起着主要作用。一项2025年发表的回顾性队列研究显示，接受两种基于拓扑异构酶1抑制剂的ADCs序贯治疗的患者，在第二次治疗后疾病进展速度明显加快，累积毒性在这些情况下也成为问题。

针对载荷挑战的解决方案包括重振几十年的DNA烷化剂、利用天然毒素、降解蛋白质或蛋白质生成，以及连接新的药物类别如免疫疗法或放射性配体。扩展载荷需要并反映了连接子和偶联化学的进步，ADC的任何组件都不能孤立考虑。Brandon Capital合伙人Jonathan Tobin认为，“新型载荷生物学代表了最大的机会——也是风险”。

一、化学优先策略

Myricx Bio最初专注于N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）抑制性小分子，但这些药物的狭窄治疗指数促使该公司在2021年转向将NMT抑制剂作为ADC载荷。NMT催化许多细胞信号传导和存活通路中的翻译后蛋白质修饰，包括衰老。衰老的癌细胞具有高分泌性，使其更易受NMT抑制的影响。现有ADC载荷并不针对这些过程，NMT抑制剂也不影响微管结构或DNA，“它与现有的每一类载荷都是正交的，”Rawat说。但NMT的多效性本质可能引发脱靶效应，加拿大Pacylex公司的“裸露”NMT抑制剂zelenirstat在一项1期剂量探索研究中，导致超过40%的B细胞淋巴瘤患者出现胃肠道副作用和疲劳。Pacylex目前也正在探索将zelenirstat作为ADC载荷，2025年11月报道的临床前数据表明，靶向方法可将效力提升多达1000倍。

二、重振已知细胞毒素

法国Adcytherix公司仅使用经过验证的抗肿瘤药物。其创始人Jack Elands曾在2023年将其前一家ADC公司Emergence Therapeutics出售给Eli Lilly，此后他的梦想是用不同的载荷解决耐药问题。烷化剂 trabectedin（2015年获批用于某些晚期组织肉瘤）及其合成等效物 lurbinectedin（2020年在美国获批用于小细胞肺癌）不仅能断裂双链DNA，还能抑制RNA聚合酶II，这种双重打击可能使其不易产生耐药。Elands认为这两种药物处于效力的“最佳点”，比auristatin（用于Padcev）温和，但比deruxtecan（用于Enhertu）更强。效力过强的载荷往往难以管理，例如Heidelberg Pharma将已知最毒天然物质之一amanitin装载到ADC中。

效力强的载荷可以通过连接子化学来驯服，以优化肿瘤特异性激活。大多数获批ADCs使用肽基抗体-载荷连接子，尽管设计为在肿瘤细胞中过表达的酶作用下裂解，但仍易受其他蛋白酶的脱靶裂解。LigaChem Biosciences的偶联平台使用β-葡萄糖醛酸苷，需要β-葡萄糖醛酸苷酶酶分解，这种酶在癌细胞溶酶体中过表达且仅在酸性环境中活性。英国Iksuda和中国基石药业已获得Liga-Chem技术许可，用于构建携带吡咯并苯二氮杂卓（PBD）的ADCs。这种强效DNA烷化剂已用于ADC Therapeutics获批的大B细胞淋巴瘤疗法Zynlonta，但其毒性也导致其他候选药物失败。在PBD上连接两个β-葡萄糖醛酸苷部分可确保其在到达肿瘤细胞前保持非活性状态。

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三、多重载荷策略

其他团队正在组合载荷，以提供抗耐药的“重击”。Callio Therapeutics于2025年启动，旨在将一种携带DNA断裂拓扑异构酶1抑制剂与ATR抑制剂（阻断DNA损伤反应通路）的HER2靶向ADC推向临床。Cross-Bridge Bio的临床前新药申请主要将同样的载荷组合递送给表达TROP2的细胞。成都康弘生物的TROP2靶向ADC携带拓扑异构酶1抑制剂和RNA聚合酶II抑制剂，信达生物的双载荷ADC靶向CEACAM5，均于2025年进入临床。

在同一种疗法中组合不同的抗癌机制具有逻辑性，但除非提供协同毒性，否则将微管抑制剂与拓扑异构酶1抑制剂配对未必能克服对其中一种机制的耐药。多重载荷ADCs对连接子技术提出了更高要求，以最小化早期释放、抵消载荷疏水性并优化ADC稳定性，同时也使制造更加复杂。德国Tubulis公司利用其偶联化学专长，不仅重振被拒绝的ADC靶点，还将ADC载荷宇宙扩展至以前难以触及的机制，如核苷酸类似物。Gilead于2026年4月初宣布以31.5亿美元首付款收购Tubulis。

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四、超越化疗：免疫疗法、放射性核素与蛋白降解剂

免疫疗法、放射性核素和蛋白降解剂也在抗体偶联物中进行探索。几项将TLR或STING激动剂连接到肿瘤靶向抗体的尝试因缺乏疗效而失败，免疫原性也是挑战。Tallac Therapeutics拥有两种临床阶段的实体瘤ADCs，分别携带寡核苷酸基TLR9激动剂免疫刺激剂。靶向免疫检查点蛋白如PD-L1、B7-H3或B7-H4并装载常规抗微管或拓扑异构酶抑制剂的抗体也在兴起。

将抗体连接到蛋白降解剂（分子胶或PROTACs）可能有助于改善组织特异性和生物利用度。Bristol Myers Squibb的降解剂抗体偶联物（DAC）靶向GSPT1蛋白，于2023年收购自韩国Orum Therapeutics，目前处于急性髓系白血病和高风险骨髓增生异常综合征的1期试验中。Merck & Co.和Pfizer也有基于DAC的研发管线。DAC的发展并非一帆风顺，Orum在2025年因一例致命肝毒性搁置了一项1期乳腺癌项目。

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五、抗体-同位素偶联物

大多数放射性配体疗法（RLTs）使用小分子或肽将放射性同位素递送到肿瘤，但抗体的半衰期长增加了脱靶辐射风险。然而，对RLTs的兴趣——部分由辐射快速且几乎抗耐药的肿瘤DNA爆破机制驱动——已扩展至包括更多同位素、靶点和配体，包括全长抗体。Telix Pharmaceuticals的3期“放射性ADC”携带镥-177，靶向前列腺特异性膜抗原。Convergent Therapeutics的2期偶联物使用相同的抗体和靶点，但发射α辐射的锕-225。

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结语

尽管寻找适合抗体偶联、具有位点特异性释放和靶点兼容药效动力学的新型机制载荷充满挑战，但业界普遍认为，2026年将有更多公司加入载荷开发的浪潮。新型载荷生物学代表了最大的机遇与风险。随着载荷、连接子和偶联技术的协同进步，下一代ADC有望突破现有耐药瓶颈，为癌症治疗带来更广阔的前景。

参考资料：

New payloads drive next-gen antibody-drug conjugates. Nat Cancer. 2026 Apr;7(4):554-555.

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