Nature Cell Biology丨ATM与核内cGAS拮抗——连接DNA复制稳态与先天免疫的新机制

在细胞增殖过程中，DNA复制的稳定进行对于维持基因组完整性至关重要。ATM和ATR作为经典的DNA损伤反应激酶，在这一过程中发挥核心调控作用。其中，ATR主要应对复制压力，而ATM则长期被认为主要参与DNA双链断裂修复。然而，ATM在DNA复制阶段是否具有直接调控作用，一直缺乏清晰认识。

与此同时，cGAS作为一种经典的DNA感受器，因其在胞质中识别DNA并激活先天免疫反应而广为人知。近年来的研究发现，cGAS也可以定位于细胞核并与染色质结合，但其在核内的生物学功能，尤其是对DNA复制的影响，仍有待探索。

近期，杜克大学Lee Zou团队在Nature Cell Biology发表研究：ATM conteracts chromatin-bound cGAS during DNA replication，系统揭示了ATM与核内cGAS之间的拮抗关系，提出了一条连接DNA复制稳态与先天免疫的新机制。

研究发现，在正常情况下，与染色质结合的cGAS可以和ATM相互作用，从而维持复制叉的稳定推进。而当ATM缺失时，cGAS在染色质上的积累显著增强，直接导致复制叉减速、新生DNA断裂增加，并诱发明显的复制压力。更进一步，这些断裂产生的DNA片段可释放至胞质中，激活cGAS–STING自身免疫通路。

机制上，该研究揭示ATM通过调控MRE11发挥作用。具体而言，ATM（以及ATR）可通过磷酸化MRE11，促进其将cGAS从染色质上移除。一旦这一调控失效，cGAS持续滞留于染色质，并诱导复制叉发生“逆转”（fork reversal）。这种异常结构随后被核酸内切酶切割，产生大量DNA片段，既加剧基因组不稳定性，也进一步放大免疫信号，造成不正常的免疫反应。

值得注意的是，研究还揭示了这一机制在肿瘤中的潜在意义。通过对多组学数据分析，作者发现：在部分ATM缺失的肿瘤中，cGAS表达水平较高，并与更强的复制压力和更差的患者预后相关。同时，这类肿瘤对ATR抑制剂表现出更高敏感性。功能实验进一步证实，cGAS是ATM缺失背景下ATR抑制剂产生“合成致死”效应的重要决定因素。

总体而言，这项研究提出了一个新的调控框架：ATM–ATR–MRE11轴通过限制cGAS在染色质上的作用，保障DNA复制的顺利进行，并防止异常的先天免疫激活。这不仅拓展了人们对ATM功能的认识，也将DNA复制、基因组稳定性与免疫应答紧密联系起来，为ATM缺失肿瘤的精准治疗提供了新的思路。

https://www.nature.com/articles/s41556-026-01931-x

制版人： 十一

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