小鼠胰腺肿瘤成功消除，且未出现耐药现象！

目前用于胰腺癌的药物在几个月内失去效果，因为肿瘤会产生耐药性。现在，来自西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的一组研究人员通过联合三重疗法成功避免了在动物模型中产生耐药性。CNIO实验肿瘤学组的负责人Mariano Barbacid设计了一种疗法，能够在小鼠中完全且持久地消除胰腺肿瘤，并且没有显著的副作用。

该研究已经在期刊 美国国家科学院院刊 上 发表，Carmen Guerra为共同通讯作者，Vasiliki Liaki和Sara Barrambana为第一作者。

“这些研究为设计新的联合疗法铺平了道路，这可能会提高PDAC患者（胰腺导管腺癌——最常见的胰腺癌类型）的生存率，”作者们表示。“这些结果指明了方向，为开发新的临床试验。”

消除对治疗的抵抗

旨在针对胰腺癌的分子靶点的首批药物于2021年获得批准，在过去的半个世纪里，常规化疗没有任何进展。这些新药物能够阻断KRAS的功能，这是一种在90%的胰腺癌患者中突变的基因。然而，它们的疗效有限，因为肿瘤在几个月后会对药物产生耐药性。

巴巴西德（Barbacid）在这项新研究中探讨了KRAS抑制剂的耐药性问题，他是KRAS研究以及胰腺癌动物模型开发的先驱。

CNIO小组所追求的策略是从三个不同的点阻断癌基因KRAS的功能，而不是仅仅一个点——如果一个光束在三个点固定在天花板上，而不是仅仅一个点，它就更不容易断裂。实际上，在小鼠模型中，通过基因消除KRAS信号通路中的三个分子后，肿瘤得以永久消失。

靶向链中的三个关键环节

在患者身上应用相同的策略，就是寻找能够在这三个关键点阻断KRAS分子通路的药物。研究小组采用了一种三重疗法，将一种实验性KRAS抑制剂（daraxonrasib）、一种针对某些肺腺癌的已批准药物（afatinib）和一种蛋白降解剂（SD36）结合在一起。

该治疗应用于三种胰腺导管腺癌的小鼠模型，在所有模型中，这种治疗都显著且持久地诱导了实验性肿瘤的退缩，并且没有造成明显的毒性，作者指出。

“这项研究介绍了一种三重联合疗法[...]能够有效诱导实验性PDAC的显著退缩，并避免肿瘤耐药性的问题。这种三重组合在小鼠身上耐受性良好。”

朝着临床试验迈进，但还未到时

关于下一步，Barbacid 解释说：“重要的是要明白，尽管像这里描述的实验结果是前所未有的，但我们现在还不能进行三重疗法的临床试验。”

作者强调，优化三重组合疗法在临床应用上并不容易。“(..) 尽管目前有一些局限性，这些结果可能为改善胰腺导管腺癌患者的临床效果开辟新的治疗选择，应该不会太久。”