与阿尔茨海默病有关？《自然》子刊：它可能让大脑“垃圾”无法正常排出

我们的大脑每天都会产生大量代谢废物，其中包括与阿尔茨海默病密切相关的β-淀粉样蛋白。那么，大脑是如何清除这些废物的呢？答案在于一个被称为“类淋巴系统”的精细排污网络。

早在2012年，来自罗彻斯特大学的Maiken Nedergaard教授团队就描述过这种特殊的大脑类淋巴系统，她发现携带着示踪剂的液体会以一种“喷射”的形式穿过大脑组织。随着脑脊液穿过神经胶质细胞协助构建的通道，大脑中的β-淀粉样蛋白会随之清除。

图片来源：123RF

此外，还有研究发现，星形胶质细胞在清除废物过程中发挥着核心作用。这些细胞通过水通道蛋白4（AQP4）来调节脑脊液的流动，从而促进脑组织中废物的排出。然而，在阿尔茨海默病患者的大脑中，类淋巴系统的功能往往会出现功能障碍。《自然-神经科学》一项研究发现，这一问题可能正与星形胶质细胞的活动异常有关。

研究团队首先构建了一批阿尔茨海默病模型小鼠。分析显示，小鼠位于内侧前额叶皮层的星形胶质细胞出现了异常的钙离子活动。细胞的钙信号频率显著升高，表现为“过度活跃”状态。更关键的是，这种异常活动与小鼠的认知功能障碍密切相关。

但星形胶质细胞里的钙离子信号异常，会怎样影响类淋巴系统的功能呢？研究团队利用多项技术，逐步揭开了这个致病性的级联反应。

首先，过度累积的β-淀粉样蛋白寡聚体会作用于星形胶质细胞表面的G蛋白偶联受体，引发细胞内钙离子水平持续升高。

这种持续的钙信号，会驱动下游的胆固醇合成通路。由于阿尔茨海默病小鼠的β-淀粉样蛋白累积数量多，它能不断刺激上调胆固醇合成，最终导致星形胶质细胞内胆固醇大量堆积。

这些堆积的胆固醇又会进一步导致AQP4蛋白错误定位，尤其是促进它们发生内吞作用。这使得AQP4一直被错误转运至溶酶体中降解。

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正如前文所说，AQP4是维持类淋巴系统正常工作的关键分子，其被破坏和降解后，脑脊液入流和间质废物清除效率显著下降。最终的结果便是整个类淋巴系统的“排污”功能受损。一条由星形胶质细胞驱动的病理级联反应也清晰地展示了出来。

基于这一发现，研究人员在阿尔茨海默病模型小鼠中尝试了多种干预策略，例如通过抑制星形胶质细胞中的钙信号；使用他汀类降脂药物抑制胆固醇合成；破坏胆固醇合成的关键酶。

这些方式均能显著恢复APQ4的活性、改善类淋巴系统的功能并减轻β-淀粉样蛋白的沉积。小鼠的认知行为表现也会因这些干预措施得到提升。

这项研究不仅首次将星形胶质细胞的钙信号、胆固醇代谢与类淋巴功能联系了起来，还揭示了阿尔茨海默病中潜在的可干预治疗靶点。研究人员提示，以往他汀类药物在阿尔茨海默病临床试验中的结果并不一致，而新研究提供的证据提示，干预的时机可能是关键。在疾病的极早期阶段恢复大脑的胆固醇代谢稳态和废物清除功能，或许比在已出现明显神经退行性变时再用药更为有效。

参考资料：

[1] Zhang, Z., Li, S., Xu, L. et al. Amyloid-β-driven glymphatic dysfunction in Alzheimer’s disease model mice is driven by Ca2+-mediated increases in astrocytic cholesterol. Nat Neurosci (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02261-9

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