Nature | GLP1类减重药个体差异的遗传基础：靶点受体变异决定疗效与副作用

撰文 | 阿童木

肥胖已成为全球公共健康的重要挑战。在美国，约40%的成年人属于肥胖人群，其不仅显著增加2型糖尿病和心血管疾病风险，也对医疗系统造成持续负担。长期以来，肥胖干预主要依赖饮食和运动等生活方式调整，但总体效果有限，亟需更有效的治疗策略。

胰高血糖素样肽-1（GLP1）受体激动剂（包括司美格鲁肽和替尔泊肽）的出现，显著改变了超重和肥胖症的临床管理模式。GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）由肠道在进食后分泌，可促进胰岛素释放、延缓胃排空，并通过中枢神经系统抑制食欲。基于此机制开发的药物，如司美格鲁肽（GLP-1受体激动剂）和替尔泊肽（GLP-1/GIP双受体激动剂），已成为当前减重治疗的核心手段，并展现出显著疗效【1】。然而，在实际应用中，患者对GLP-1类药物的反应存在显著个体差异：部分人可实现显著减重，而另一些人效果有限甚至无明显响应【2】。这一现象提示，仍需识别影响疗效差异的关键因素，以推动个体化治疗策略的发展。

药物遗传学为理解这一差异提供了重要切入点。基于23andMe大规模人群数据的全基因组关联分析显示，GLP1R基因变异与体重减轻程度及副作用密切相关，而在替尔泊肽使用者中，GIPR变异还与恶心、呕吐等不良反应相关。进一步整合遗传、临床及人口学信息构建的预测模型，能够对减重反应进行有效分层，并在独立队列中得到验证。这些结果提示， GLP-1类药物疗效差异并不只是剂量和依从性问题，个体遗传背景同样是重要决定因素【3】。随着相关信息被纳入临床决策，肥胖治疗有望从经验性用药进一步走向精准分层。

近日， 23andMe 研究所 Adam Auton 等在 Nature 杂志发表了题为 Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects 的研究文章， 对GLP1受体激动剂治疗的减重效果及副作用进行了系统遗传学解析。研究发现，GLP1R错义突变可显著增强减重效果，而GLP1R及GIPR变异分别调控恶心与呕吐风险，其中GIPR效应特异于tirzepatide。遗传信号集中于药物靶点基因，提示药效差异与受体层面的遗传调控密切相关。此外，本研究进一步整合临床与遗传因素构建的预测模型，实现了对疗效与副作用风险的初步分层 。

研究首先系统评估了影响GLP1药物减重疗效的非遗传因素。结果显示，女性和欧洲裔人群的药物反应更为显著。线性模型分析表明，性别、药物类型、治疗时间和剂量是疗效的主要预测因素，基线BMI的影响较弱但呈正相关，即基线越高减重幅度越大，而年龄增长则轻度削弱疗效。该模型可解释约21.4%的疗效变异。此外，2型糖尿病患者的减重效果明显较差，BMI下降幅度平均减少近3个百分点。不同祖源人群之间亦存在差异，欧洲裔反应最佳，拉丁裔次之，非裔美国人最低。

为评估数据可靠性，研究通过Apple HealthKit获取了909名参与者的电子健康（EHR）数据，并与自我报告数据进行比较。结果显示， EHR 记录的BMI下降幅度（-5.79%）显著低于自我报告（-11.8%），且在同一批个体中这一差异依然存在，尽管两者之间呈中等相关。EHR队列更年轻且男性比例更高，可能部分解释这一差异。在药物类型方面，自我报告与EHR记录总体一致，绝大多数用药记录可得到EHR支持；剂量则普遍存在高报倾向，而治疗时长在两种数据来源之间较为一致。

在遗传层面，全基因组关联分析在15,237人中鉴定出 6号染色体上的关键位点rs10305420，与GLP1药物减重疗效显著相关 。该变异位于GLP1R基因信号肽区域，导致脯氨酸向亮氨酸的替换，是可信集合中唯一的编码变异且后验概率最高，提示其很可能为因果变异。每携带一个效应等位基因，可额外带来约0.76公斤的体重下降，并呈现加性效应。该等位基因在欧洲裔中频率较高，在非洲裔中较低。尽管在非欧洲人群中单独分析未达到统计显著性，但效应方向一致，荟萃分析后显著增强。值得注意的是，该位点在替尔泊肽使用者中的效应强于司美格鲁肽，并在All of Us队列中得到独立验证。

针对11种副作用表型的GWAS发现，GLP1R位点附近的变异与恶心和呕吐显著相关。共定位分析进一步提示，这些副作用信号与减重疗效信号可能共享相同的因果变异，表明副作用程度与药物疗效之间存在耦合关系，即副作用越明显，减重效果往往越强。在替尔泊肽治疗人群中，研究还鉴定出 GIPR基因中的错义变异rs1800437与呕吐显著相关 ，且该关联在司美格鲁肽使用者中并不存在，符合替尔泊肽同时作用于GLP1R和GIPR的双靶点机制。该变异显著增加呕吐风险，而对减重疗效无明显影响。携带GLP1R和GIPR风险等位基因纯合的个体，其呕吐风险可增加约15倍。

作者随后检索了两个关键变异在公共数据库及23andMe数据库中的既往关联。结果显示，GLP1R变异rs10305420的T等位基因与较低的2型糖尿病风险、血糖水平及HbA1c相关，但与吸烟风险轻度升高相关。在23andMe数据库中，该变异还与饮食偏好及妊娠晨吐风险降低相关。需要指出的是， 该变异在一般人群中与BMI并无显著关联，提示其作用具有明显的治疗情境依赖性，主要在GLP1药物干预条件下显现 。相比之下，GIPR变异 rs1800437则表现出更广泛的多效性 ，与BMI、2型糖尿病、血糖以及多种代谢和血液学指标相关。

应用上，研究构建了整合遗传与非遗传因素的GLP1治疗反应预测模型。疗效模型可解释约25%的BMI下降变异，其中主要贡献仍来自非遗传因素；2型糖尿病、脂肪肝及高血压均与疗效降低相关。该模型在独立EHR数据集中得到验证，能够较好预测患者在6个月时的减重效果。针对副作用的预测模型中，恶心与呕吐的曲线下面积分别达到65.4%和68.0%，但遗传因素在其中的贡献相对有限。

综上所述，本研究发现 GLP1类减重药物的个体差异并非随机现象，而在相当程度上由药物靶点基因的遗传变异所决定 。 GLP1R与GIPR的功能差异不仅影响疗效，也塑造副作用谱，并在双靶点药物中呈现出特异性调控模式。 通过将遗传信息纳入疗效预测与风险评估，有望在未来实现对患者用药反应的前瞻性分层，从而推动肥胖治疗由经验驱动向精准医学转变。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10330-z

制版人： 十一

参考文献

1. Rodriguez, P. J. et al. Semaglutide vs tirzepatide for weight loss in adults with overweight or obesity.JAMA Intern. Med.184, 1056–1064 (2024).

2. Wilding, J. P. H. et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity.New Engl. J. Med.384, 989–1002 (2021).

3. Montero, A., Sparks, G., Presiado, M. & Hamel, L. KFF Health Tracking Poll May 2024: the public’s use and views of GLP-1 drugs. KFF https://www.kff.org/health-costs/kff-health-tracking-poll-may-2024-the-publics-use-and-views-of-glp-1-drugs/ (2024).

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