Cell Rep Med | 长寿人群基因表达图谱呈现年轻态，线粒体核糖体基因表达维持是核心特征

长寿人群，包括百岁老人以及九旬老人，虽已极度高龄，却能延迟或规避多种重大慢性病，是理想 的 研究 人类如何实现 健康增龄的天然模型。针对这一群体的深入研究，有望为 揭示 “ 主动健康 ” 的促进因素提供新认识。长寿人群在表观遗传、肠道微生物等分子层面的生物学年龄已被证实较其实际年龄更为年轻【1,2】。基因表达作为调控机体功能的关键环节，也被证明潜藏着人类健康增龄的调控基础【3,4】。然而，长寿人群是否维持年轻态转录特征，以及这一特征是否、又如何促进健康衰老与长寿，仍有待阐明。

近日，中国科学院昆明动物研究所 孔庆鹏 团队联合宁波大学医学部 / 附属李惠利医院 肖富辉 团队、中南大学湘雅医院 李吉 团队、海南医科大学 张云霞 团队 以及武汉大学中南医院的王桦主任 ，在 Cell Reports Medicine 杂志上发表了题为 Preserved mitochondrial ribosomal protein gene expression marks a youthful transcriptional state in Chinese nonagenarians and centenarians 的文章。 该研究 证实，长寿人群在基因表达水平呈现年轻态，并发现部分线粒体核糖体基因表达维持是该年轻态的核心特征；这些基因的高表达与多种衰老分子标志物水平呈显著负相关，提示 线粒体 核糖体功能维持与健康增龄之间的密切关联，为理解人类健康衰老与长寿的分子机制提供了新线索。

该团队整合了海南、湖南、湖北三省的长寿人群队列，共获得 1751 例样本的转录组数据，其中包括 811 例长寿老人（ 90-113 岁）和 940 例对照样本（ 10-89 岁）。为评估长寿人群的转录状态，团队首先基于对照人群队列，利用支持向量机、弹性网络、随机森林和梯度提升机四种主流机器学习算法，构建了转录组年龄预测模型（转录组时钟）。将该模型应用于长寿老人后，结果一致表明，长寿老人的转录组年龄显著年轻于其实际年龄，提示其拥有年轻态的基因表达图谱。

为识别长寿人群健康增龄的关键生物学基础，该团队进一步绘制了年龄相关基因在对照人群与长寿人群中的表达轨迹，聚类分析显示这些基因可归纳为 4 类：其中两类在对照和长寿人群中均遵循典型的年龄相关表达模式，分别呈现持续上调或持续下调，可能反映了衰老相关的变化；另外两类则表现出显著偏离 —— 一类在对照人群中随年龄增长表达下调，而长寿老人向上偏离这一轨迹；另一类在对照人群中随年龄增长表达上调，而长寿老人则向下偏离，这些偏离可能体现了长寿相关的保护性机制。

有趣的是，团队发现 8 个线粒体核糖体基因（ mitochondrial ribosomal protein genes ， mRPGs ）在长寿老人中显著偏离了典型的年龄相关表达轨迹。具体而言，这些基因在对照人群中随年龄增长表达下调，而在长寿老人中则维持相对较高水平（向上偏离年龄轨迹）。进一步分析表明，这 8 个 mRPGs 的整体高表达与多个衰老相关基因集（包括 CellAge 、 GenAge 、 SenMayo 、 SASP ）的整体表达呈负相关；同时，这些基因高表达的个体中，呼吸链等线粒体相关基因也呈现高表达。这些结果提示，部分 mRPGs 的维持表达可能表征较好的线粒体功能，从而与衰老延缓相关联。

值得注意的是，该团队此前发现长寿人群的细胞质核糖体基因（ cytoplasmic ribosomal protein genes ， cRPGs ）呈显著低表达，提示其通过降低非必要蛋白质翻译来节约能量【4】；而本研究中部分 mRPGs 的表达维持，则可能通过选择性翻译线粒体功能维持相关蛋白，增加能量供应，促进能量平衡，进而协同推动健康衰老与长寿。

综上所述，这项研究明确了长寿人群在基因表达水平上呈现年轻态，其中核心特征之一是部分线粒体核糖体基因表达的维持。研究提示，这些基因的较高表达可能是维持线粒体功能、延缓衰老的关键环节，也为 “ 主动健康 ” 干预策略的开发提供了新思路。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00184-9

制版人：十一

参考文献

1. Komaki S, Nagata M, Arai E, Otomo R, Ono K, Abe Yukiko, et al. Epigenetic profile of Japanese supercentenarians: a cross-sectional study.Lancet Healthy Longev; 2023;4:e83–e90.

2. Pang S, Chen X, Lu Z, Meng L, Huang Y, Yu X, et al. Longevity of centenarians is reflected by the gut microbiome with youth-associated signatures.Nat Aging; 2023;3:436–49.

3. Xiao FH, Chen XQ, Yu Q, Ye Y, Liu YW, Yan D, et al. Transcriptome evidence reveals enhanced autophagy-lysosomal function in centenarians.Genome Res; 2018;28:1601–10.

4. Xiao FH, Yu Q, Deng ZL, Yang K, Ye Y, Ge MX, et al. ETS1 acts as a regulator of human healthy aging via decreasing ribosomal activity.Sci Adv; 2022;8:eabf2017.

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