Neuron | 刘婷婷等揭示局部交感神经-免疫轴通过调控肾上腺素能受体通路抑制黑色素瘤生长

在多种实体肿瘤中，神经的存在是一个普遍的现象，其出现 与 肿瘤进展加速以及患者生存期 缩短密切 相关【1-2】。 近 年来， 许多研究表明 ， 肿瘤 局部感觉神经 末梢 通过释放降钙素基因相关肽（ Calcitonin gene-related peptide ,CGRP） 影响肿瘤微环境， 进而抑制肿瘤生长。例如 CGRP 加剧 CD8 ⁺ T 细胞 耗竭【3】、促使肿瘤相关巨噬细胞极化为促肿瘤的 M2 表型【4】，并刺激 肿瘤成纤维细胞分泌 I 型胶原蛋 白 ， 形成 致密 的细胞外基质 等【5】。 另一类 重要外周神经 - 交感神经 - 通常通过 两种方式：一是 组织内轴突 末梢 局部释放去甲肾上腺素 ，二是 刺激肾上腺髓质向血液中 分泌 肾上腺素，激活肾上腺素能受体，主导“战斗或逃跑”反应 。在过去的研究中 ， 交感 神经被 认为 通过β - 肾上腺素能受体 （β -AR ） 促进多种癌症的进展。然而， 肿瘤内局部交感神经如何影响肿瘤的发展进程，以及其与全身性交感信号有何不同，目前仍未被阐明。

2026 年 4 月 29 日， 美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院（ Weill Cornell Medicine ）David J.Simon实验室（刘婷婷博士担任第一作者）在Neuron杂志发表题为A local sympathetic-immune axis inhibits melanoma growth in mice by dictating adrenergic control的研究论文 。 该研究 揭示 ，黑色素瘤内局部交感神经通过释放去甲肾上腺素、作用于α2-肾上腺素能受体（α2-AR），限制促肿瘤巨噬细胞（pro-tumor macrophage），从而抑制肿瘤生长。同时，改变黑色素瘤的初始生长条件 ， 会 使 其 从肾上腺素主导的β - AR 的促生长模式，转向去甲肾上腺素主导的α 2- AR 的抑制模式。

为了研究黑色素瘤内局部交感神经， 研究人员首先使用 全组织免疫标记和光片显微技术，对小鼠黑色素瘤进行了高分辨率三维成像。他们观察到，随着 黑色素 瘤的生长，肿瘤内轴突的长度、分支和浸润深度都显著增加，且轴突长度与肿瘤体积呈比例增长。 在功能上， 使用神经毒素 6- 羟基多巴胺 （ 6-OHDA ） 局部清除交感神经后，黑色素瘤生长速度明显加快；相反，通过光遗传学局部激活 交感 神经，则能减缓黑色素瘤生长 。 进一步研究发现， α2- AR 的特异性激动剂胍法辛（ guanfacine ）能够有效地消除 由 交感神经清除 所导致 的肿瘤生长 加速 ，提示局部交感神经通过 α2- AR 调控黑色素瘤生长。 机制方面， 对局部交感神经清除 后 的黑色素瘤进行单细胞测序，以及免疫缺陷小鼠的交感神经清除 实验 ， 均显示局部交感神经对黑色素瘤的 调控 依赖于免疫反应。 通过清除不同免疫细胞亚群发现，这一调控过程依赖于巨噬细胞，而非 T 细胞。 进一步实验证明 ， 这类巨噬细胞是 CD11c - CD206 + 的促肿瘤巨噬细胞。 在局部交感神经清除后，这些细胞大量富集于黑色素瘤边缘，并将胶原纤维转化为紊乱无序的形态，从而减少胶原蛋白对肿瘤细胞的束缚，促进黑色素瘤生长。

在以往的研究中，交感神经系统通常被认为促进肿瘤生长， 这 与 本 研究发现的局部交感神经抑制肿瘤生长 的结论有所 不同 。 为了阐明其中 原因 ，研究人员测试了两种不同的黑色素瘤接种方法 。以往的研究 多采 用数量较多的肿瘤细胞进行接种，这种模型 的肿瘤 生长速度 迅速 ；而上述实验主要采用较少细胞进行接种，肿瘤生长速度慢。 三维成像 结果 显示 ， 大量 细胞接种的黑色素瘤 交感神经 分布 较少 ，而 少量 细胞接种的则交感神经 更丰富 。 值得注意 的 是， 交感神经消除 或 β - AR 阻断 对 大量 细胞接种 （ 交感神经 少） 的 黑色素瘤并无影 响 ，但 却会 促进 少量细胞接种（交感神经丰富）的黑色素瘤 生长； 而 β - AR 阻断 仅 抑制大 量 细胞接种 （ 交感神经 丰富） 的黑色素瘤 生长 。 这表明，局部交感神经的丰度决定了黑色素瘤对哪种肾上腺素能受体通路更为敏感。 当肿瘤具有丰富的交感神经时，其分泌的去甲肾上腺素将通过α 2- AR 抑制肿瘤的生长 ； 反之， 局部交感神经较少时， 交感神经系统分泌的肾上腺素 经过血液循环作用于β - AR ， 进而 促进肿瘤的生长。肾上腺摘除手术抑制 大量细胞接种（交感神经少） 的黑色素瘤生长， 但 对 少量细胞接种（交感神经丰富） 的黑色素瘤无影响 ，进一步验证 实了这一机制。

综上所述，这项研究首次揭示了一个由局部交感神经驱动的、依赖于α2-AR的免疫抑制轴，并强调不同生长速度的肿瘤对不同肾上腺素受体通路的敏感度不同，这为肿瘤的神经免疫治疗提供了全新的视角和靶点。

该研究由康奈尔大学威尔康奈尔医学院 David J . Simon 实验室完成 ，刘婷婷博士为唯一第一作者。参与合作的研究团队还包括（但不限于）：康奈尔大学威尔康奈尔医学院 Ashley M. Laughney 实验室、 Elena Piskounova 实验室， 纪念斯隆 - 凯特琳癌症研究中心 Ming O. Li 实验室， 威斯康星大学麦迪逊分校 A lexander Birbrair 实验室等。

原文链接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00285-0

制版人： 十一

参考文献

1. Reavis, H.D., Chen, H.I., and Drapkin, R. (2020). Tumor Innervation: Cancer Has Some Nerve.Trends Cancer6, 1059–1067.

2. Baraldi, J.H., Martyn, G.V., Shurin, G.V., and Shurin , M.R. (2022). Tumor Innervation: History, Methodologies, and Significance.Cancers(Basel) 14, 1979.

3. Balood , M., Ahmadi, M., Eichwald, T., Ahmadi, A., Majdoubi , A., Roversi , K., Roversi , K., Lucido, C.T., Restaino, A.C., Huang, S. and Ji, L., 2022. Nociceptor neurons affect cancer immunosurveillance.Nature, 611(7935), pp.405-412.

4. Zhang, Y., Guo, Y., Liu, Z., Sun, Y., Yang, X., Chen, M., Feng, G., Lin, C., Wang, Y., Zhang, Z. and Zhu, Y., 2025. Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance.Cell, 188(24), pp.6754-6773.

5. Zhang, S.W., Wang, H., Xiao, Y., Liu, L.T., Shen, M., Wang, Z., Zhao, S., Ding, X.H., Wang, Y., Zhuang, Q.Y. and Ni, J., 2026. Sensory neurons drive immune exclusion by stimulating a dense extracellular matrix in the breast cancer tumor microenvironment.Cell.

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