上海中医大团队发现：抑制雄激素受体竟能“唤醒”铜死亡开关

前列腺癌是男性第二大常见恶性肿瘤，雄激素受体（AR）靶向治疗是晚期患者的标准方案。然而，耐药问题几乎必然出现，肿瘤最终仍会进展。如何提高现有疗法的杀伤效率，是临床长期面临的困境。

2026年5月2日，上海中医药大学袁富文研究团队在国际学术期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表题为《AR-targeted therapies sensitize prostate cancer to cuproptosis by transcriptionally activating FDX1》的研究论文。该团队系统揭示了AR拮抗剂的一个意外作用——它们能够转录激活一个名为FDX1的关键基因，从而使前列腺癌细胞对一种新型细胞死亡方式“铜死亡”异常敏感。基于这一机制，研究者将AR拮抗剂与铜离子载体联合使用，在多种肿瘤模型中实现了高效、低毒的协同杀伤效果。

研究首先发现，临床常用的AR拮抗剂（如恩杂鲁胺）处理后，前列腺癌细胞中FDX1的表达水平显著上升，而在患者肿瘤样本中，接受过内分泌治疗的患者同样表现出FDX1蛋白增高的趋势。通过染色质免疫沉淀测序和基因编辑技术，团队证实：结合了拮抗剂的AR蛋白反而能够“反常地”结合到FDX1基因的调控区域，并在先驱因子GATA2的协助下启动该基因的转录。进一步代谢分析显示，FDX1上调后，细胞内一价铜离子大量积累，线粒体中依赖铁硫簇的代谢酶（如LIAS、SDHB）迅速降解，三羧酸循环被严重破坏——这正是铜死亡的典型特征。

在功能实验中，单用AR拮抗剂或单用铜离子载体（如 elesclomol）对肿瘤细胞的杀伤作用有限，但两者联合后，细胞活力急剧下降。这种协同效应在二维培养细胞、三维肿瘤球、患者来源的类器官以及小鼠移植瘤模型中均得到验证。重要的是，敲除FDX1基因或使用铜螯合剂去除铜离子后，联合治疗的杀伤作用几乎完全消失，证明该策略确实依赖于AR-FDX1-铜死亡这条新通路。此外，联合治疗方案在小鼠体内未引起明显的肝肾毒性或体重下降，显示出良好的安全性。

该研究首次将AR信号通路与铜死亡代谢检查点联系起来，不仅揭示了FDX1作为AR下游效应子的新功能，也为克服前列腺癌耐药提供了一种极具转化潜力的联合治疗思路。

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