Genome Biol丨席瑞斌/马诗洋团队开发空间转录组共定位与互作分析框架SpaNiche

空间转录组技术（Spatial Transcriptomics, ST）能够将基因表达映射到组织中的特定空间位置，从而为解析生物过程及疾病相关的空间结构提供了变革性的见解。在空间转录组领域，已有多种方法被开发用于识别空间结构域。然而，空间结构域在概念上不同于共定位模式，前者并未强调不同细胞类型之间的空间关系及其相互作用。因此，目前仍缺乏专门用于探索不同细胞类型空间共定位模式的分析方法。

现有少量解决方法主要依赖于非负矩阵分解、相关性分析以及多变量预测模型等方法。然而，这些方法往往存在一些不足，如：（1）忽略配体-受体信息的整合；（2）仅关注特定范围/尺度内的共定位（例如Visium数据中的单个spot）；（3）只能捕捉组织切片的全局特征，不能准确识别组织微环境中的局部特征；（4）不兼容不同分辨率的空间转录组数据。

为了解决上述局限性，北京大学席瑞斌课题组与上海交通大学马诗洋课题组深度合作，在Genome Biology杂志发表方法学论文SpaNiche: spatial niche analysis to explore colocalization patterns and cellular interactions in spatial transcriptomics data，一种基于图正则化联合非负矩阵分解的空间生态位分析计算框架SpaNiche。这里的生态位（niche）指由多种细胞共同构成的局部微环境，其中细胞之间存在复杂且动态的相互作用。该方法整合了细胞类型的空间分布信息与配体-受体互作强度，能够从多个空间尺度系统性地解析不同细胞类型之间的共定位模式，加深对不同生理状态下空间结构的理解。此外，SpaNiche还能够推断由共定位定义的局部微环境的分子特征。除了空间模式的识别外，SpaNiche还可用于解析生态型（ecotype），并实现对bulk转录组中生态型比例的去卷积，从而为其潜在的临床应用提供计算支持。

具体而言，SpaNiche框架由一个核心计算模块和四个下游分析模块构成，分别为可视化、富集分析、配受体互作激活通路推断以及生态型分析模块（Fig. 1）。其中，核心计算模块以平滑后的细胞类型丰度矩阵和配体-受体表达矩阵为输入，进行图正则化联合非负矩阵分解（Fig. 1a）。该过程最终输出三个矩阵：不同主题（topic）的空间分布矩阵W、不同空间视角下各细胞类型的主题权重矩阵H1、以及不同空间视角下各配体-受体对的主题权重矩阵H2（Fig. 1a）。

权重最高的基因可用于刻画各主题的特征，从而赋予其潜在的生物学可解释性。在此基础上，可根据具体研究问题进一步开展富集分析（Fig. 1c）。同时，还可以推断由于高表达配体-受体相互作用所激活的下游生物学通路（Fig. 1d）。不同于一般的富集通路，Fig. 1d所强调的是在配体-受体相互作用背景下特异性上调的通路，从而为细胞内信号转导驱动的细胞响应提供功能性解释。

针对多样本空间转录组数据，该研究进一步提出了生态型（ecotype）分析方法（Fig. 1e）。这里的 “生态型”是指由多种细胞类型构成，并在样本中表现出一定普适性的局部微环境。由于空间上的邻近性，同一生态型内的细胞更可能发生细胞间相互作用。在肿瘤空间转录组数据中，该方法还可以提取生态型特征，并通过加权线性回归估计bulk转录组数据中不同生态型的比例，进一步结合临床表型开展关联分析，从而为肿瘤发生发展、预后评估以及治疗反应提供新的见解。

(Fig. 1 SpaNiche分析框架)

在后续基于模拟数据和实际淋巴结数据的基准分析中，在生态位的识别、生态位相关空间spot的定位准确性、生态位特异性配体-受体对的检测三个方面，SpaNiche均优于其他对比方法。研究团队进一步在结直肠癌、结直肠癌肝转移、前列腺癌以及阿尔茨海默病早期大脑皮层中系统解析微环境生态型，表明了该方法在解析空间组织微环境的复杂共定位模式方面具有广泛的适用性。

研究团队提出了SpaNiche，这是一种融合多项算法创新的新型分析框架，旨在解决识别空间共定位模式及细胞间相互作用的挑战。通过在模拟数据和真实ST数据上的系统评估，证明了SpaNiche相较于现有常用方法具有更优的性能。SpaNiche能够在不同空间视角下识别多种细胞类型之间的共定位模式，并基于图正则化联合非负矩阵分解算法推断潜在的配体-受体相互作用。本研究将生态型定义为在多个样本中稳定存在，且涉及潜在细胞间相互作用的空间共定位模式。该定义进一步拓展了生态型的应用范围，使其不仅局限于肿瘤学研究，也适用于其他多样本ST数据集的分析。此外，SpaNiche还可用于估计bulk转录组数据中不同生态型的组成比例，从而实现空间共定位模式与临床表型之间的关联分析。

北京大学前沿交叉学科研究院黄思源博士（现于香港中文大学从事博士后研究）、硕士生冉清华、北京大学统计科学中心唐俊杰博士（现于卡耐基梅隆大学从事博士后研究）、北京大学数学科学学院王啸辰博士为该论文共同第一作者。北京大学席瑞斌教授、上海交通大学马诗洋副研究员为该论文的共同通讯作者。

原文链接： https://link.springer.com/article/10.1186/s13059-026-04069-z

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。