兰州大学团队在《Science》发文：颠覆性分子手术开启天然产物合成新篇章

吲哚骨架，是一种广泛存在于药物分子、天然产物及多种生物活性分子之中的化学结构单元。据不完全统计，全球临床使用药物中超过70种含有吲哚结构。对吲哚结构进行编辑改造，就像给化学分子“做手术”，能够改变分子的生物活性和化学性质，使其具备不同的功能。但是给吲哚分子骨架“做手术”可不是一件简单的事情，需要相当严苛的条件和极其精密的流程。正因如此，如何让这种“分子手术”成功率更大、产率更高、效果更加符合预期，是兰州大学化学化工学院、天然产物化学全国重点实验室曾会应教授团队十分感兴趣的研究方向。

5月1日，曾会应教授与加拿大麦吉尔大学李朝军教授合作在国际顶级学术期刊《Science》发表研究论文（https://www.science.org/doi/10.1126/science.aec3587），报道了一种面向吲哚分子的骨架精准编辑新策略，就是这样一种先进的“分子手术”。

三重成果达到国际领先

含有吲哚骨架的化学分子就好比一座房子，化学家为了让这座房子具备不同的功能，对其各部分进行改造。而吲哚骨架就像房梁和墙壁。传统的改造方法是“外围修饰”，也就是在吲哚骨架外部进行改造，如同在房子的墙壁上开门窗、装家具、贴墙纸。而本次研究中，曾会应团队采用的方法，直指吲哚骨架核心，巧妙地利用天然色胺侧链的结构特点，将其转化为驱动分子内部骨架编辑的“分子机械臂”，在关键位点实现单碳原子置换，如同直接替换掉房子的房梁和墙壁。这是团队的第一重成果。

吲哚分子骨架编辑

基于此，团队还在替换掉吲哚骨架中单个碳原子的同时，同步引入新的功能基团，实现了骨架重构与位点功能化的协同完成，如同在替换掉一面墙壁的同时，还在墙壁外新建了一个阳台。这种“结构重建—功能再赋予”一体化实现的策略，不仅具有鲜明的方法创新意义，也体现出更具方法学深度的分子骨架编辑思路，成为本次研究的第二重成果。

在应用领域，本次研究不仅在药物研发方面具有潜在价值，而且对于天然产物全合成具有重大意义。这是本次研究的第三重成果。天然产物全合成，是指使用简单、易得的化学原料，通过人工合成的方式，得到自然界存在的复杂有机分子。要从自然界的动植物中提取这些复杂有机分子，往往过程繁杂、效率低下且会面临供不应求的问题。曾会应团队运用新的吲哚骨架编辑方法，仅用四步就完成了单萜吲哚生物碱 Quebrachamine 的全合成。“在此之前，国际上该分子最高效的合成路线也需要九步，而我们利用吲哚骨架编辑策略大幅缩短至四步。”曾会应说。这说明，团队的策略已经具备进入复杂分子合成体系、重塑路线设计逻辑的能力。“目前我们已经对吲哚骨架编辑方法和该天然产物全合成申请了中国专利保护。”曾会应说。

四步全合成白雀胺

此外，这个策略还有望用于天然产物和药物的结构改造。一些自然界中存在的有机分子，能够治疗特定疾病，但同时也具有很大的毒性，导致其没有实际使用价值。通过团队的方法对这些天然产物进行改造，就可以消除其毒害性，或者进一步提高其药用价值。

一场意外发现和六年坚持

团队的第一篇国际领先成果，诞生于一方小小的实验室，更源于一场意外发现。

2020年，团队成员雒珍在进行一项实验时，偶然间得到了一种意料之外的化学产物。当时这种产物的产率只有30%左右，且团队对于其产生的机理完全未知。曾会应凭借其敏锐的直觉，意识到该产物背后蕴含的研究价值，立刻组建了团队进行深入探索。

雒珍毕业后，张铃进入曾会应团队。当时她并没有考虑过实验会有很大的挑战，即使不确定能否顺利完成，还是毅然加入了相关研究工作。

曾会应指导学生进行光化学诱导的吲哚骨架编辑实验

为了提高产率，起初团队设计了多种实验条件，却始终不见成效。曾会应意识到不同波长的光照条件对产率会有很大影响，于是立刻调整了实验策略，把光源的波长作为一个重要的实验变量。不巧的是，由于受到实验设备的限制，研究在相当长一段时间里没有取得进展。然而团队在压力面前始终坚定信心，抵住了实验长期无进展的挫败感，终于迎来了柳暗花明的时刻。在波长280纳米的光照条件下，团队成功将反应产率提高到90%以上。

产率提高了，那么反应原理又是怎么样的？这是任何一个严谨的科研人员不得不追问的问题。于是，团队又设计了一系列实验，利用中间体控制、同位素标记等方法，再加上团队成员郎亚韬进行的计算机辅助机理计算验证，才逐步揭示了该反应的原理。

曾会应正在进行实验结果分析

此后，团队又利用不同的反应底物进行实验，证明了该反应对具有不同电子性质和空间位阻的芳基、烷基、酰基等底物均表现出很好的兼容性，反应产率最高可达96%。该反应还可进一步引入氨基酸、肽段以及多种药物分子片段，从而证实了该反应策略良好的底物普适性和应用潜力。

本次研究围绕反应条件优化、底物拓展、机理研究和天然产物全合成应用等环节，持续攻关六年结出硕果，源于团队长期坚持、系统推进的科研韧性。

今年是兰州大学化学学科创建80周年暨天然产物化学全国重点实验室成立40周年，本成果的发表，为复杂分子精准改造提供了新的方法学范式，充分展示了兰州大学在有机合成与天然产物化学研究领域的持续创新能力。

“这次成果是一种方法的突破。未来，我们还将继续进行有组织的科研，在学校学科布局和天然产物化学全国重点实验室科研方向指引下，深耕无催化剂光反应领域，为天然产物全合成和天然高分子化合物木质素降解提供更多思路。”曾会应说。

编辑：魏欣茹

责任编辑：彭倩