Mol Ther丨罗振革团队鉴定阿尔茨海默病干预新靶点，聚焦内质网自噬调控

阿尔茨海默病 （ Alzheimer ’ s disease, AD ） 作为最常见的老年神经退行性疾病，随着人口老龄化加剧，正成为全球公共卫生的重要挑战。时至今日，人们依旧未能完全厘清其复杂的发病机制，临床也始终缺乏能有效延缓病情、改善患者认知的治疗手段。近年来，内质网自噬 （ ER- phagy ） 失衡与神经退行性疾病的关联逐渐受到关注，但其具体调控机制及靶向应用价值仍待进一步阐明。

近日，上海科技大学生命科学与技术学院罗振革教授团队在Molecular Therapy在线发表题为SEC62-mediated ER-Phagyactivation alleviates Alzheimer’s disease pathology and restores cognitive function in 5×FAD mice的研究论文。该研究揭示了内质网自噬受体SEC62在阿尔茨海默病中的关键调控功能。研究发现，通过靶向激活SEC62依赖的内质网自噬通路，可有效缓解模型小鼠的内质网应激、清除AD密切相关的Aβ斑块并抑制神经炎症，最终改善其认知衰退表型，为疾病干预提供新的思路与理论依据。

为深入探索内质网稳态 失衡与 AD 疾病进程 的内在联系，研究团队使用多研究体系，通过分析 AD 患者来源 iPSC 分化神经元、临床人脑测序数据集，以及 5 × FAD 转基因 AD 小鼠模型进行 了 系统分析 。 实验结果证实，在 AD 病理状态下，神经元内质网稳态遭到严重破坏，不仅出现持续性过度内质网应激，内质网结构也发生明显破损，进一步加剧神经元功能损伤，推动疾病进展。

那么，作为维持内质网稳态的核心途径，内质网自噬在这一过程中是否也发生了异常改变？带着这一问题，研究人员借助内质网自噬特异性探针，对 5 × FAD 小鼠神经元进行检测。对比野生型小鼠后发现， AD 病理条件下，神经元内质网自噬活性显著降低，这套负责清理受损内质网的 “修复系统”，出现了明显的功能缺陷，无法有效维持细胞稳态。

由于目前缺乏有效的针对内质网自噬的特异性激活剂，因此，研究人员尝试通过上调内质网自噬通路中的关键受体分子，来实现对内质网自噬水平的有效诱导与上调。研究团队通过组学分析和筛选发现，多个介导内质网自噬的关键受体，在 AD 病变体系中表达均出现下调；经过体外功能实验验证，最终锁定内质网自噬受体 SEC62 。

随后，研究团队采用鞘内 AAV 靶向递送技术，在 5 × FAD 小鼠脑内特异性过表达 SEC62 ，以此探究其对 AD 病理的干预效果。结果显示，上调 SEC62 可有效激活神经元内质网自噬活性，缓解过度激活的内质网应激。病理检测发现， SEC62 过表达能显著减少大脑皮层、海马等关键脑区 A β 淀粉样斑块沉积，抑制星形胶质细胞过度活化，改善脑内慢性神经炎症微环境。行为学检测结果则进一步证实， SEC62 过表达可显著改善 AD 小鼠的空间学习记忆、工作记忆及物体识别记忆能力，且不会对小鼠运动能力、情绪状态产生不良影响。

通过定量蛋白质组学分析，研究人员进一步揭示了 SEC62 的分子调控作用可能是通过多维度调控 AD 相关的异常分子网络，来缓解 AD 病理过程。

为进一步验证 SEC62 发挥作用的核心机制，研究人员构建了 SEC62 功能结构域突变体，破坏其介导内质网自噬的关键位点，实验结果显示，当该关键结构被破坏后， SEC62 改善病理损伤、缓解 AD 病变的保护效果显著削弱，明确证实 SEC62 对阿尔茨海默病的治疗作用，高度依赖于对内质网自噬的特异性激活。

综上，该研究阐明了 SEC62 介导的内质网自噬在 AD 进程中的重要保护作用，为解析阿尔茨海默病发病机制、研发新型靶向干预手段开辟了全新思路。研究者同时客观指出现有工作的局限性：本研究仅聚焦单一内质网自噬受体开展探究，尚未解析其他同源分子的协同调控作用。后续团队将继续深入挖掘内质网稳态的调控网络，推动靶向干预靶点的转化研究，以期为阿尔茨海默病的临床防治提供更加完善的理论依据与实验基础。

上海科技大学生命学院罗振革教授为本研究的通讯作者，博士研究生黄晶为论文的第一作者，上海科技大学为第一完成单位。

论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001626003023

制版人：十一

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