Nat Neurosci：阿尔茨海默病早期记忆去哪了？内嗅皮层多巴胺“罢工”是关键

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基本信息

Title:Early dopamine disruption in the entorhinal cortex of a knock-in model of Alzheimer’s disease

发表时间:2026-04-23

发表期刊:Nature Neuroscience

影响因子:20.0

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研究背景

阿尔茨海默病（AD）对大脑的破坏并非均匀发生。在疾病的极早期，甚至在广泛的记忆丧失出现之前，大脑的内嗅皮层（entorhinal cortex）尤其是外侧内嗅皮层（LEC），就已经开始出现显著的萎缩和功能异常。长期以来，LEC一直被认为是AD病理生理学的“发源地”之一。

然而，领域内一直存在一个未解之谜：为什么LEC会成为最先受损的区域？在疾病早期，LEC究竟丧失了什么具体的神经功能？

在健康的大脑中，LEC负责接收来自嗅觉和体感区域的信息，并在多巴胺系统的调控下，将这些感觉线索与奖赏结果联系起来，从而形成“关联记忆”。多巴胺神经元本身因其高代谢压力，对衰老和病理毒性极为敏感。基于这一线索，加州大学尔湾分校 Kei M. Igarashi 团队提出假设：AD早期的记忆障碍，可能正是源于投射到LEC的多巴胺神经环路发生了早期崩溃。这项近日发表在 Nature Neuroscience 上的新研究，不仅证实了这一猜想，还为早期AD的治疗提供了一个意想不到的潜在靶点。

研究核心总结

研究团队利用能够准确模拟AD病理渐进过程的淀粉样前体蛋白敲入（APP-KI）小鼠模型，结合在体电生理记录、光纤记录与光遗传学干预，从行为、细胞到环路层面拆解了LEC多巴胺系统的早期病变。

一、模型小鼠保留了旧记忆，但失去了建立新关联的能力

研究者首先训练小鼠完成一项依赖于LEC的“气味-奖赏”关联记忆任务。结果发现，3到6个月大的年轻APP-KI小鼠在提取已经学会的旧气味规则时，表现得和健康小鼠一样好。然而，当面对全新的气味并需要将其与奖赏建立新联系时，模型小鼠的学习速度和成功率都出现了显著下降。这表明，AD早期的认知缺陷并非全盘崩溃，而是特异性地损害了“新关联记忆的形成”过程。

Fig 1. 行为学范式与结果表明，年轻的阿尔茨海默病模型小鼠在提取旧记忆时表现正常，但在建立新的气味-奖赏关联记忆时出现了显著的早期障碍。

为了弄清大脑里发生了什么，研究者记录了LEC第2/3层（LECL2/3）神经元的放电活动。在健康小鼠中，当它们学会新气味也代表奖赏时，LECL2/3神经元会将新气味和旧气味的神经表征“拉近”，产生一种泛化编码。但在APP-KI小鼠中，这种表征整合消失了。即使经过反复训练，模型小鼠的神经元依然将新旧奖赏气味视为完全孤立的事件，导致大脑无法有效利用已有经验来同化新知识。

Fig 2. 在体电生理记录显示，模型小鼠的外侧内嗅皮层第2/3层神经元无法像健康小鼠那样，将新旧奖赏线索的神经表征进行泛化与整合。

LECL2/3神经元的这种泛化能力高度依赖中脑腹侧被盖区（VTA）和黑质致密部（SNc）投射来的多巴胺信号。出乎意料的是，免疫荧光染色显示，在年轻的APP-KI小鼠中，LEC区域的多巴胺神经纤维密度并没有显著减少。

然而，光纤钙成像记录揭示了真正的病因：这些多巴胺纤维虽然存在，却“罢工”了。在健康小鼠遇到新的奖赏气味时，LEC会释放强烈的多巴胺信号来驱动学习；但在APP-KI小鼠中，针对全新奖赏线索的多巴胺释放被严重削弱甚至消失。硬件还在，但信号传递机制在病理早期就已经受损。

Fig 3. 免疫荧光染色证实，在疾病早期，投射到外侧内嗅皮层的多巴胺神经纤维在形态与密度上并未发生显著退化。

Fig 4. 光纤记录揭示了真正的功能缺陷：尽管多巴胺纤维结构完好，但它们在面对“全新奖赏线索”时，无法像健康小鼠那样正常释放多巴胺信号。

既然问题出在多巴胺释放不足，人为补充信号能否挽救记忆？研究者首先通过光遗传学技术，在呈现新气味时精准激活APP-KI小鼠LEC的多巴胺纤维，成功使其关联学习能力恢复到了健康水平。

更具临床转化意义的是，研究者给小鼠腹腔注射了帕金森病的经典药物——左旋多巴（L-DOPA，多巴胺的前体）。结果显示，左旋多巴不仅在行为学上完全恢复了APP-KI小鼠（以及另一种Tau蛋白病理模型PS19小鼠）的新记忆形成能力，还在单细胞水平上修复了LECL2/3神经元对奖赏线索的正确编码轨迹。

Fig 5. 仅在呈现新线索时，通过光遗传学手段精准激活外侧内嗅皮层的多巴胺纤维，即可显著挽救模型小鼠的关联记忆学习能力。

Fig 6. 腹腔注射左旋多巴（L-DOPA）不仅恢复了小鼠的关联记忆行为表现，还在单细胞水平上修复了内嗅皮层神经元对奖赏线索的正确编码。

研究意义

这项研究在机制和转化两个层面上都实现了重要推进。

在理论层面上，它为“为什么内嗅皮层在AD中最先受损”提供了一个清晰的神经环路解释。过去的研究多聚焦于淀粉样蛋白或Tau蛋白对局部神经元的直接毒性，而这项工作指出，投射到LEC的多巴胺系统在发生不可逆的结构性死亡之前，就已经出现了严重的功能性释放障碍。这种特异性的多巴胺“沉默”，直接导致了早期AD患者难以记住新事物（如刚认识的人或刚发生的事），却对陈年旧事记忆犹新的典型临床表现。

在临床应用层面上，这项研究提出了一个极具潜力的干预策略。左旋多巴作为一种成熟且广泛使用的帕金森病药物，能够有效提升全脑多巴胺水平。该研究在两种不同的AD小鼠模型中均证实了左旋多巴对早期记忆编码的修复作用。这提示我们，在AD病理尚未导致大规模神经元死亡的早期阶段，通过药理学手段重新激活内嗅皮层的多巴胺功能，或许能够有效延缓或改善患者的认知衰退。当然，从小鼠模型到人类患者仍有距离，未来针对AD患者内嗅皮层多巴胺功能的临床评估将是验证这一策略的关键一步。

分享人：饭鸽儿

审核：PsyBrain 脑心前沿编辑部

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