冷”肿瘤化为“热”肿瘤！河南省肿瘤医院&郑州大学附属肿瘤医院：HER2阳性癌症的潜在免疫疗法

4月29日，河南省肿瘤医院&郑州大学附属肿瘤医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“C-type lectin domain family 5 member A-mediated activation of macrophages via a bispecific antibody enhances anti-HER2 therapy”，本研究发现在包括原位乳腺癌模型在内的各种同基因模型中，CLEC5A-HER2 双特异性抗体在抗肿瘤活性方面比单药治疗或单克隆抗体组合更有效。从机制上讲，它通过促进巨噬细胞介导的吞噬作用，将肿瘤相关巨噬细胞极化为 M1 样表型，增强抗原呈递和 T 细胞募集，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。这种免疫重塑恢复了 CXCL9/10-CXCR3 轴，增加了 CD8+T 细胞浸润，减少了调节性 T 细胞，并支持了 T 细胞依赖的抗肿瘤反应。尤其是，与 CTLA-4 和 PD-1 阻断剂的联合治疗表现出强烈的协同作用，且无明显毒性。

HER2阳性乳腺癌：治疗困境与新策略需求

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乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，HER2 阳性乳腺癌因其侵袭性强和预后差而成为临床上重要的亚型。包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等单克隆抗体以及抗体药物偶联物在内的 HER2 靶向疗法彻底改变了治疗格局。至关重要的是，许多 HER2 阳性乳腺癌表现出冷/免疫排斥肿瘤微环境（TME），效应 T 细胞浸润少，髓样细胞/Treg 抑制作用强。因此，免疫检查点阻断（ICB）单药疗法在这一亚型中的疗效有限，这凸显了迫切需要能够重塑 TME 以恢复抗肿瘤免疫的新策略。

CLEC5A-HER2 免疫检查点抑制与免疫检查点抑制的协同抗肿瘤效应

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鉴于 CLEC5A-HER2 治疗增强了 CXCL9-CXCR3 轴，而该轴对于免疫检查点阻断（ICB）后的有效抗肿瘤免疫反应是必需的，研究人员接下来探究 CLEC5A-HER2 是否能同样使肿瘤对 PD-1 抑制产生更强烈的反应。因此，研究人员在更接近天然肿瘤微环境（TME）的原位 4T1-HER2 乳腺脂肪垫模型中评估了 CLEC5A-HER2 与抗 PD-1 抗体的联合治疗。

这种双重疗法同样显著增强了抗肿瘤活性，这从肿瘤生长曲线明显减缓以及最终肿瘤重量显著降低与任一单药治疗相比可见一斑。鉴于与双重检查点阻断联合使用时表现出的强大协同作用，研究人员随后测试了 CLEC5A-HER2、抗 CTLA-4 和抗 PD-1 的三联疗法。这种三重阻断导致了更为显著的治疗效果，使治疗小鼠的肿瘤几乎完全清除。这些结果表明，CLEC5A-HER2 可与检查点抑制剂协同作用，重塑免疫抑制性肿瘤微环境。为了评估这种极强的三联疗法的安全性，对体重进行了测量，各治疗组均未出现显著的体重减轻。还进行了组织病理学检查以确定组织形态，结果显示各组的心脏、肝脏、脾脏、肺、肾或皮肤均未出现明显的器官损伤。这些发现进一步通过生化分析得到了证实。各组间血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）或肌酐水平均无统计学显著差异，表明联合治疗未导致明显的肝肾毒性。

CLEC5A 与 HER2 协同作用于免疫检查点抑制，以增强抗肿瘤效果

总体而言，本研究结果表明，CLEC5A-HER2 与免疫检查点抑制剂联合使用具有很强的协同抗肿瘤作用，且毒性很小。从机制上讲，这种协同作用与 CLEC5A-HER2 重新编程巨噬细胞并将免疫学上“冷”的肿瘤转化为 T 细胞炎症微环境的模型一致，而 CTLA-4 和 PD-1 阻断则释放了对 T 细胞的抑制性制动，使肿瘤反应性淋巴细胞能够大量扩增并发挥效应功能。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/4/e014799

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