93亿ADC项目喊停

当地时间2026年4月29日，GSK第一季度财报中披露，正式将XMT-2056从I期临床管线中移除。这一消息也宣告着这家制药巨头终于放弃了与Mersana Therapeutics（下称Mersana）之间那段始于2022年、总价值曾高达13.6亿美元（约93亿人民币）的合作关系。

尽管GSK已为这笔交易支付了1亿美元预付款，并在2025年还追加了1500万美元里程碑付款，但面对累积的临床安全数据和不断演变的内部战略，及时止损成为最终选择。

01.

XMT-2056，从重磅合作到黯然离场

将时间拉回2022年。

彼时，ADC赛道正处于爆发前夜。GSK向Mersana支付1亿美元现金，获得了XMT-2056的独家共同开发和商业化选择权。如果GSK最终行使这一权利，Mersana最高可获得13.6亿美元。这笔金额在当时的临床前ADC资产交易中，能够进入TOP级别。

XMT-2056诞生于Mersana的免疫合成平台，属于STING激动剂类ADC，靶向HER2阳性肿瘤。与依赖传统细胞毒性payload的ADC不同，它的作用逻辑是激活STING信号通路，调动人体先天免疫系统来攻击癌细胞。因此理论上，可以说这是一种更“聪明”的杀伤方式。

临床前研究显示，在共培养实验中，即使HER2阴性细胞的数量是阳性细胞的4倍，XMT-2056仍能在HER2阳性细胞存在的情况下，诱导对阴性细胞的免疫介导杀伤。这一效果可能源于ADC在单核细胞中引发的抗原依赖性STING激活，进而释放可溶性因子。这是一种与经典ADC“旁观者效应”完全不同的作用机制。

传统旁观者效应依赖细胞毒性payload从小环境中扩散至邻近细胞，杀伤范围受限于payload的数量和扩散能力。而免疫介导的杀伤在概念上更具优势——它不受payload数量的限制，而是调动免疫系统进行更广泛的攻击。

这些数据指出，XMT-2056即使在抗原表达高度异质性的肿瘤中，仍有可能产生有临床意义的抗肿瘤活性。

而按照Mersana最初的规划，XMT-2056计划在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等多个瘤种中启动I期临床。2022年5月，该药还获得了FDA授予的胃癌孤儿药资格，前景一度被看好。

可以明确的是，STING通路激活在诱导I型干扰素反应方面极为强效，但其较窄的安全窗仍是对CMC与连接子稳定性的巨大考验。而进入临床后，XMT-2056很快暴露出问题。

2023年3月，一项I期试验中出现了一例与治疗相关的死亡事件，Mersana主动叫停了试验，FDA随后下达了临床暂停令。同年10月，FDA解除了暂停，Mersana也调低了剂量爬坡的起始剂量，但安全性阴影并未真正散去。

同期，Mersana的另一款核心ADC产品UpRi也陷入了更深的危机。FDA因该药在临床试验中导致5例严重出血死亡事件，对其实施了部分临床暂停。后续的扩展研究未能交出有说服力的疗效数据，Mersana最终裁员50%，彻底放弃了UpRi。公司整体难以为继，最终被Day One收购。

值得一提的是，在这一系列动荡中，GSK始终保持着观望姿态。虽然去年支付了1500万美元里程碑付款以示对该项目的持续兴趣，但从未正式行使选择权将XMT-2056纳入自家管线。

如今，终止决定正式落地。据Fierce Biotech报道，该决定是在GSK审查了现有临床数据后做出的。

02.

安全性问题成ADC研发中隐形杀手

XMT-2056的失败并非孤例，而是进一步指向了ADC领域一个正在被反复验证的行业痛点，即安全性问题正在成为ADC研发中最大的隐形杀手。

STING激动剂的作用机制是通过激活先天免疫系统来攻击肿瘤。但这一机制的挑战在于：STING通路过度激活可能引发全身性炎症反应，导致严重的免疫相关毒性。在XMT-2056的案例中，临床试验出现的严重出血事件，且包括5例死亡患者。上述种种正是这种系统性毒性的极端表现。

但这并非Mersana独有的问题。

首先要指出的是，安全性事件已成为ADC临床失败的核心原因之一。从连接子不稳定导致payload提前释放，到靶点相关的on-target/off-tumor毒性，ADC的复杂结构使其安全性问题比传统化疗更难预测和控制。

进一步到STING-ADC技术路线，其面临更严峻的挑战。激活免疫系统的策略虽然理论上更具前景，但其双刃剑的效应更为明显。毕竟这种设计在杀伤肿瘤的同时，也有可能对正常组织造成不可逆损伤。XMT-2056的终止，让整个STING-ADC赛道进入高度警惕状态。

与此同时，监管机构对ADC安全性事件的容忍度正在降低。从FDA对UpRi和XMT-2056的连续临床暂停可以看出，监管机构对死亡事件无疑是零容忍态度，正在倒逼药企在早期研发阶段就建立更严格的安全性评估标准。

换句话说，XMT-2056的失利进一步高亮了一个重要警示，当下ADC的竞争，早已从比拼药效转变为在保证疗效同时，还要把安全性做得更好。

03.

押注国产ADC，布局进一步聚焦

至于GSK，此次放弃XMT-2056，并不意味着其在ADC领域的整体撤退，只是布局更加聚焦，并理性实现资源配置策略。

GSK目前拥有已上市的多发性骨髓瘤ADC药物Blenrep（靶向BCMA），这是全球首个获批的BCMA靶向ADC。虽然Blenrep此前因验证性试验失败被撤回，但GSK并未放弃，而是在新的临床设计中重新推进。

就在2026年4月初，GSK宣布计划在未来几个月内推进规划的5项三期临床试验，测试从翰森制药引进的B7-H4靶向ADC（mocertatug rezetecan，下称Mo-Rez）。这一动作表明，GSK在ADC领域的投入非但没有收缩，反而在加码。

4月12日，GSK还宣布了Mo-Rez全球I 期临床试验BEHOLD-1的积极结果。在评估的最高剂量下，Mo-Rez单药在复发或晚期子宫内膜癌（EC）中实现了PROC ORR 62%，EC ORR 67%的确认缓解，且在中位随访4至6个月时仍显示出持续性。

在这种逻辑下，继续为一个临床前景不明朗且源自已被收购公司的早期项目投入资源，既不符合GSK当下的战略优先级，也不符合MNC当前的主流布局模式。

不仅如此，GSK还宣布暂停mRNA禽流感疫苗GSK5536522的研发，以及终止TLR8激动剂GSK5251738用于慢性乙型肝炎的项目。全球制药巨头正在以前所未有的严格标准审视管线资产，安全性不佳的项目，无论概念多新颖，都将被果断舍弃。

对于ADC赛道，这一事件至少提供了一些启示。首先是安全性验证应该前置。传统ADC研发中，安全性评价往往在毒理阶段才开始。但XMT-2056和UpRi的教训表明，连接子稳定性、payload释放动力学、旁观者效应的系统性评估，理应在分子设计阶段就完成。

同时，STING-ADC技术路线需要重新审视和评估。免疫激动剂ADC的“双刃剑”效应，可能需要全新的分子设计逻辑，以便实现更精准的肿瘤特异性释放、更可控的免疫激活强度、更完善的毒性管理策略。

而对于BD交易而言，定价的逻辑也在改变。2022年，GSK以1亿美元预付款押注一个临床前STING-ADC，在当时被视为豪赌。结果落定后回头看，这笔交易一开始恐怕确实有“赌”的成分。未来的ADC 相关BD交易，安全性数据在定价中的权重可能会显著提升。

*封面来源：神笔PRO

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