【里程碑】全球首款5个月抗VEGF眼药凭什么出圈？

近日，再生元制药（Regeneron Pharmaceuticals, Inc.，下称“再生元”）宣布，阿柏西普8mg（Eylea HD）获得FDA批准延长给药间隔至每5个月1次（每20周1次），覆盖的适应症为湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）。这两类患者可以在成功完成一年初始治疗后延长给药间隔。此次批准后，该产品成为了第一个给药间隔可达到每5个月1次的眼科抗VEGF疗法。

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融合蛋白，促成更长眼内半衰期

阿柏西普是一种重组融合蛋白，由人血管内皮生长因子（VEGF）受体1和2的胞外结构域与人IgG1的Fc结构域融合而成。这一结构与传统的单抗类药物有着本质区别。

首先，在靶点覆盖范围上，阿柏西普作为VEGF受体-Fc融合蛋白，能够与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子（PlGF）等多种配体结合，而第一代抗VEGF药物雷珠单抗主要靶向VEGF-A。这种更广泛的靶点覆盖，理论上能够实现更全面的病理性血管生成抑制。

其次，在亲和力上，阿柏西普与VEGF-A的结合亲和力（Kd约为0.5pM）显著高于雷珠单抗（Kd约为19pM）和贝伐珠单抗（Kd约为58pM）。高亲和力意味着更少的药物分子可以实现同等甚至更强的生物学效应。

更为关键的是，Fc融合蛋白结构赋予了阿柏西普更长的眼内半衰期。根据文献报道，阿柏西普在玻璃体腔内的半衰期约为9-10天，显著长于雷珠单抗的约3天。这正是阿柏西普从上市之初就能实现每2个月给药一次，而雷珠单抗需要每月给药的分子基础。

阿柏西普8mg的研发思路更为直接——在保持原有分子结构不变的前提下，将药物浓度从40mg/ml提升至114.3mg/ml，单次注射剂量从2mg增至8mg。通过4倍摩尔剂量的提升，进一步延长药物在眼内的有效作用时间，从而支持更长的给药间隔。

02

96周数据验证长效给药安全有效性

此次FDA批准延长给药间隔至5个月，主要基于两项全球性III期临床试验——PULSAR（wAMD）和PHOTON（DME）的96周数据。

PULSAR研究纳入1009例初治wAMD患者，随机分为三组：阿柏西普8mg每12周组、阿柏西普8mg每16周组，以及阿柏西普2mg每8周组。所有患者均先接受3次初始每月负荷剂量治疗。

关键的设计特点是：自第52周起，8mg组患者的给药间隔可根据预设的剂量调整标准进行延长，最大可达每24周（6个月）一次。这使研究者能够探索在个体化治疗策略下，患者究竟能将注射间隔拉多长。

96周数据显示，在最佳矫正视力（BCVA）改善方面，8mg组与2mg组相当。8q12组、8q16组和2q8组从基线的BCVA平均变化分别为+5.6、+5.5和+6.6个字母，8mg组与2mg组的差异达到了预设的非劣效性标准。

这意味着，在接受更少注射次数的前提下，8mg组患者的视力获益并未打折扣。

在解剖学改善方面，8mg组显示出更优的积液清除效果。第16周时（即完成3次负荷剂量后），8mg组实现视网膜中心凹无积液的患者比例为63%，显著优于2mg组的52%。这是一个值得注意的信号——在负荷剂量阶段，更高剂量的药物在抑制血管渗漏方面起效更快。

PULSAR研究的96周数据显示了给药间隔延长的可行性。

在8q16组（随机分配至每16周组）完成96周治疗的患者中，78%的患者最终给药间隔≥16周，53%的患者达到≥20周，31%的患者达到24周。

在DME适应症的PHOTON研究中，72%的患者在96周时达到≥16周给药间隔，44%达到≥20周。

PULSAR 研究中的疗效结果

从注射次数看，96周期间，8q16组患者平均仅接受8.2次注射，而2q8组患者平均接受12.8次注射。这意味着在2年的治疗周期中，8mg方案减少了约36%的注射次数。

两项研究中，阿柏西普8mg的安全性特征与2mg版本一致，未发现新的安全信号。眼部不良事件发生率在各治疗组间相似。

03

间隔延长，专利悬崖前的战略防御

阿柏西普2mg（Eylea）是再生元和拜耳的王牌产品。2022年，Eylea全球销售额达96.47亿美元，位列全球畅销药第10名。其中美国市场贡献62.65亿美元，美国以外市场贡献33.83亿美元。

然而，Eylea的核心活性成分专利已在多个国家和地区到期。2020年，中国关键活性成分专利到期；其他国家和地区的专利保护也相继面临到期。据药智数据，全球已有超过10个阿柏西普生物类似药处于临床III期及以上阶段，齐鲁制药的类似药已于2022年提交注册申请。

面对生物类似药的竞争，原研企业的应对策略无非三条：扩大适应症、延长专利保护期、推出迭代产品。阿柏西普8mg正是第三条路径的核心载体。

阿柏西普8mg的商业逻辑可以拆解为三个层面。

第一，延长给药间隔本身就是一种差异化壁垒。在眼科抗VEGF领域，给药频次是影响患者选择的关键因素。能够实现5个月间隔的阿柏西普8mg，在便利性上已与每月或每2个月注射的竞品拉开明显差距。这种便利性优势有助于在生物类似药涌入市场时，维持原研产品的溢价能力和处方偏好。

第二，“剂型升级”策略延长产品生命周期。从2mg到8mg实际上是一种“剂量升级”策略。这种策略下，新规格的审批路径相对顺畅（基于已有安全性和有效性数据），同时能够通过新的专利（如制剂专利、使用方法专利）延长市场独占期。这与制药行业常见的缓释制剂迭代策略有类似之处。

第三，个体化给药方案能够强化医生和患者黏性。PULSAR研究中采用的剂量调整方案，允许医生根据患者的疾病活动度个体化地延长或缩短给药间隔。这种“治疗-评估-调整”的模式与临床实践中广泛采用的治疗并延长（Treat and Extend）策略高度契合。一旦医生和患者适应了这种个体化方案，切换到其他产品的转换成本就会显著提高。

不过，在眼科抗VEGF领域，阿柏西普并非唯一的“延长给药间隔”选手。罗氏/诺华的faricimab（Vabysmo）是一款靶向VEGF-A和Ang-2的双特异性抗体，已于2022年获批，可实现每4个月给药一次。2024年，faricimab的全球销售额已超过30亿美元，增长势头强劲。

而阿柏西普8mg的优势在于：分子机制更成熟（融合蛋白技术已应用超过10年），安全性数据更充分（全球超过8500万支注射经验），且给药间隔向半年迈进。不过，faricimab也在推进更长的给药间隔研究，双方的“间隔竞赛”仍在继续。

此外，阿柏西普8mg（艾力雅®8mg）已于2025年5月在中国获批上市，用于治疗nAMD，初始3个月每月注射一次，随后可延长至每4个月一次。但此次FDA批准的5个月方案尚未在中国获批。考虑到中国市场的医保支付压力大、患者依从性问题突出、生物类似药竞争激烈等因素，5个月间隔方案在中国的落地速度和定价策略，将直接影响阿柏西普在中国市场的生命周期。

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