益生菌有新用处！《细胞》：改造后可帮助应对特殊大脑疾病

我们的肠道内分布着大量微生物，它们不仅能够帮助消化食物，还通过产生各种代谢物与身体其他器官进行持续的信息交流。近年来，科学家们发现肠道、肝脏和大脑之间存在着一条精密的通讯网络，也被称作肠-肝-脑轴。当这条轴出现紊乱时，会引发一系列复杂的疾病，其中肝性脑病就是一个典型代表。

肝性脑病是肝硬化等严重肝病的常见并发症。当肝脏功能严重受损时，无法有效清除体内的氨。过量的氨会穿过血脑屏障进入大脑，干扰神经细胞正常工作，导致患者出现认知障碍、行为异常、焦虑样症状，严重时甚至昏迷。

目前，肝性脑病的治疗主要通过促进排便和酸化肠道来减少氨的吸收，但长期使用可能导致脱水、腹泻等问题。近期，新加坡国立大学的研究团队在《细胞》杂志发表了一项突破性研究，他们利用合成生物学技术，成功改造了肠道中常见的植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum），使其能够同时清除氨、产生支链氨基酸并消耗谷氨酰胺。这项研究为肝性脑病的治疗开辟了全新途径。

研究人员首先筛选了14种益生菌菌株，最终选择植物乳杆菌作为基础进行改造。他们以此构建了两个工程菌株。其中，Lp-NH3能够利用氨合成支链氨基酸，从而降低体内氨水平；Lp-Q则能够高效消耗谷氨酰胺，切断另一个产氨来源。将这两个菌株联合使用时，就可以实现多重氨代谢调节。

研究团队在两种动物模型中验证了工程菌的治疗效果。在饮食诱导的高血氨小鼠模型中，经过13天的口服治疗，相较于对照组，Lp-NH3组小鼠血清氨水平降低了70%以上。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

在此基础上，研究团队进一步在肝性脑病小鼠模型中验证了工程菌的效果。这一模型更接近人类疾病的真实情况，因为小鼠不仅存在高血氨，还伴有肝功能衰竭。

结果显示，联用菌株Lp-NH3与Lp-Q时效果最佳。小鼠血清氨水平降至对照组的约10%，脑组织氨水平降至对照组的1/6。治疗组小鼠在试验中表现出更少的焦虑样行为，活动距离显著增加。

此外，研究发现这种疗法具有可靠的安全性。即使连续28天给健康小鼠服用工程菌，也没有引起体重下降、器官功能异常或系统性炎症。工程菌主要在肠道定植，在肠系膜淋巴结和肝脏中仅有极少量检出，脾脏和心脏中完全检测不到。更关键的是，停止给药后72小时内，工程菌就从肠道中被完全清除，不会在体内长期存留。

图片来源：123RF

研究人员进一步分析了小鼠大脑的基因表达情况。结果发现，工程菌治疗不仅改善了外周代谢指标，还使大脑神经信号通路趋于正常化，神经炎症相关基因表达下调。具体来说，与多巴胺信号、组胺受体、谷氨酸代谢等相关的基因表达模式得到了修复。这说明肠道中的细菌确实能够通过代谢调节，影响远端大脑的功能状态。

研究者指出，这些结果表明工程菌在提供疗效的同时，也能尽可能保持肠道生态的完整性，减少副作用。他们计划下一步评估工程菌的长期性能，将其转化为临床应用策略，帮助受到肝性脑病困扰的患者。

参考资料：

[1] Nikhil Aggarwal et al, Engineered commensals for metabolic modulation of the gut-liver-brain axis, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.048

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