上海
近视 已成为 我国视觉障碍的首要原因。目前近视的 干预 手段有限 ，这主要是因为人们对 近视的病因和发病机制还知之甚少。 在日常生活中，无论是近距离工作等诱导近视的环境因素，还是户外活动等延缓近视的环境因素，均呈现间断性的暴露。因此，当前一个关键的临床问题是：间断性环境刺激，如何累积，诱导近视的持续进展。近视的环境因素难以直接干预（比如，难以让青少年大幅减少工作时间），如能干预其累积，则可作为有效而可行的近视防控策略。
近日， 视觉健康全国重点实验室 和瓯江实验室 （再生调控与眼脑健康浙江省实验室）周翔天/赵斐/瞿佳团队 在Genome Medicine在线 发表了题为Intermittent myopic visual exposure triggers myopia progression via H3K27me3的研究成果，揭示了巩膜H3K27me3介导间断性环境刺激诱导的近视持续进展，并提供了潜在的近视防控的新靶点与策略。
研究团队首先对 UK Biobank 与中国近视相关遗传学和干预联盟（ Myopia Associated Genetics and Intervention Consortium ， MAGIC ）的人类近视遗传数据进行分析，发现组蛋白甲基化修饰 H3K27me3 的调节因子及其靶基因特异性富集；然后，利用小鼠和豚鼠两种近视模型，发现近视发生发展中巩膜 H3K27me3 增多，其特异性去甲基化酶 KDM6A 表达水平下降，而在视网膜等其他眼部组织中 H3K27me3 和KDM6A均没有显著改变。增加巩膜H3K27me3可诱导巩膜组织重构、近视形成；相反，基因干预或药理学手段减少巩膜H3K27me3可抑制巩膜重构、近视形成。随后，团队构建了“间断性环境刺激恢复阻断近视模型”以及“间断性环境刺激诱导近视等模型”，发现间断性近视环境因素刺激引起间断性巩膜缺氧诱导的巩膜 H3K27me3 的水平升高，是近视持续进展的必要条件。进一步研究发现， 1 ）上游机制：巩膜缺氧减少去泛素化酶 USP16 、增加 E3 泛素连接酶 NEDD4 ，诱导 KDM6A 的泛素化降解、蛋白水平下降，从而引起 H3K27me3 累积； 2 ）下游机制：联合 CUT&Tag, 和 RNA-seq 分析发现， H3K27me3 通过抑制 Sp1 转录，从而持续抑制巩膜胶原转录，导致近视持续进展。
通过上述研究，我们证实了近视发生过程中存在表型记忆：间断性视觉环境刺激可通过促进巩膜 H3K27me3 的持续性累积，驱动近视持续进展。 团队前期 经过多年系统 研究发现，缺氧是近视形成中巩膜 组织重构 的关键触发因素（PMID: 29987045， 38232735， 32652319） ，提出了近视形成的“ 巩膜缺氧学说”，被写入国际近视学会发布的白皮书，成为近视发病机制研究的共识 。 该研究进一步在时间维度上解析了缺氧诱导巩膜组织持续重构的机制，完善了近视形成的巩膜缺氧学说。未来，基于对H3K27me3的无创检测，有望用于评估近视相关环境风险，为制定科学精准的近视临床防控策略提供新思路。
H3K27me3 参与近视形成的机制模式图。 间断性环境刺激诱导间断性巩膜缺氧，减少 USP16 、增加 NEDD4 ，诱导 KDM6A 泛素化降解， H3K27me3 累积，抑制 Sp1 表达，持续抑制胶原转录、导致近视进展。
温州医科大学博士 生 雷逸 ，青年教师 林晓雷 、凌雪梅，硕士生谭雨涵，副研究员袁健 为 文章的 共同第一作者。 团队成员 周翔天教授 、 赵斐研究员 ， 陈伟副研究员 （ 北航大学 ），瞿佳教授 为共同通讯作者。温州医科大学苏建忠研究员在遗传分析方面给予了支持和帮助。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s13073-026-01652-8
制版人：十一
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