J Cell Biol丨杨崇林研究团队揭示一条PI(3)P-EXC-5-CDC-42信号轴调控粒体网络化的分子机制

线粒体作为半自主性细胞器，广泛参与多种代谢反应，对维持细胞稳态具有关键作用【1】。为保障自身正常功能，线粒体持续进行分裂、融合与运动，并与细胞内其他细胞器发生动态相互作用，由此形成高度复杂且动态变化的网络结构，而非以孤立的单个细胞器形式存在【2】。线粒体网络可在多种信号刺激下迅速发生重塑，从而适应并满足细胞的生理需求。

目前已知，线粒体网络及结构紊乱与多种人类疾病发生发展密切相关【3, 4】。为进一步解析线粒体网络化的形成与维持机制及其生理意义，近日，国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院和云南大学生命科学学院杨崇林教授团队（第一作者：赵姗博士、张洁博士）在Journal of Cell Biology发表题为PI (3) P regulates mitochondrial dynamics through FGD-dependent actin organization的研究论文。该研究发现，人类FGD（FYVE ， RhoGEF and PH domain-containing）家族蛋白的线虫同源蛋白EXC-5，可通过结合早期内吞体上的PI (3) P被招募至早期内吞体-线粒体接触位点，并在此作为小GTP酶CDC-42 的鸟苷酸交换因子（GEF），通过调控肌动蛋白细胞骨架参与线粒体网络化的稳态维持。

本研究以秀丽线虫为模式生物，筛选线粒体网络构建异常的突变体。借助大规模、无偏好的正向遗传学筛选，研究团队发现，线虫 exc-5 基因突变可导致线粒体网络化结构受损、动力学行为紊乱，线粒体呈现不连续的球状片段化表型。进一步对线粒体动态过程的追踪显示，EXC-5蛋白以点状形式分布，并与线粒体动力学调控密切相关。

已有研究表明，人源 FGD 家族蛋白主要通过其鸟苷酸交换因子（GEF）活性，调控细胞内肌动蛋白（actin）骨架的组装与网络化分布。本课题研究发现，EXC-5可与磷脂酰肌醇3 -磷酸激酶VPS-34催化生成的PI (3) P相结合，进而被招募至早期内吞体-线粒体接触位点，并在此作为GEF激活小GTP酶CDC-42。CDC-42（细胞分裂周期蛋白42）属于Rho家族小GTP酶，作为分子开关核心调控细胞骨架组装、细胞极性、迁移、膜运输及线粒体动力学等多种生命过程。

研究结果显示， exc-5 或 vps-34 缺失均会显著破坏线粒体网络化结构与肌动蛋白细胞骨架组织，进而阻碍线粒体分裂因子DRP-1向线粒体的募集，干扰线粒体正常动力学调控，使线粒体分裂、分支及延伸等动态过程受阻，最终呈现片段化表型。相反，过表达组成型激活形式的CDC-42可显著改善线粒体网络化缺陷；而在此基础上抑制微丝聚合，则可削弱激活型CDC-42对线粒体表型的挽救作用。上述结果证实，肌动蛋白细胞骨架作为PI(3)P-EXC-5-CDC-42信号轴的下游效应器，在维持线粒体网络化稳态中发挥关键作用。

综上所述，本研究揭示了一条在内吞体 - 线粒体接触位点发挥作用的信号通路 ： PI (3)P EXC 5 CDC 42 信号轴通过介导肌动蛋白组装，进而调控线粒体动力学与线粒体网络稳态的全新分子机制。

文章链接：https://doi.org/10.1083/jcb.202508040

制版人：十一

参考文献

1. Monzel, A.S.S., J.A. Enriquez, and M. Picard. 2023. Multifaceted mitochondria: Moving mitochondrial science beyond function and dysfunction.Nat. Metab. 5:546–562. https://doi.org/10.1038/s42255-023-00783-1 .

2. Tabara, L.-C., M. Segawa, and J. Prudent. 2025. Molecular mechanisms of mitochondrial dynamics.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.26:123–146. https://doi .org/10.1038/s41580-024-00785-1 .

3. Chan, D.C. 2020. Mitochondrial dynamics and its involvement in disease.Annu. Rev. Pathol.15:235–259. https://doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis-012419-032711 .

4. Eisner, V., M. Picard, and G. Hajnoczky. 2018. Mitochondrial dynamics in adaptive and maladaptive cellular stress responses.Nat. Cell Biol.20: 755–765. https://doi.org/10.1038/s41556-018-0133-0 .

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