译铁死亡铁池的总阀门！浙江大学，Cell+1!

铁死亡，一种由铁过载和脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，在心、脑、肝等多种器官的损伤与疾病中扮演关键角色。然而，细胞如何精确调控铁稳态以防止“铁中毒”，其上游的“总开关”一直是个谜。

2026年4月27日，浙江大学张强、王福俤、闵军霞团队、上海市中医医院巴乾团队及博观生物吴军兵等团队（黄文祥、王睿君，杨鑫泉和杨双杰为共同第一作者）合作在Cell在线发表题为“Stabilizing MARCH7 as a ferro-guardian against ferroptosis”的研究论文，该研究揭开了谜底：E3泛素连接酶MARCH7被确认为控制细胞内铁稳态、抑制铁死亡的核心枢纽。它如同一位“守门人”，能同时锁上铁的“仓库”和关闭“入口”。

发现“守门人”：无偏筛选锁定MARCH7

为了找到铁死亡的上游调控者，研究团队进行了系统性探索。通过对E3泛素连接酶文库的无偏筛选，并结合多组学分析，MARCH7脱颖而出，成为抑制铁死亡的关键候选分子。随后的功能实验证实，敲低MARCH7会显著加剧细胞的铁死亡，而过表达MARCH7则能有效抵抗这一过程，确立了其作为铁死亡关键抑制因子的地位。

双重锁定机制：K48与K63泛素化的精妙协同

MARCH7发挥功能的关键在于其能对两个核心铁代谢蛋白进行不同类型的泛素化修饰，实现“一石二鸟”的精准调控：

1. 锁上“铁仓库”（减少释放）：MARCH7催化铁自噬关键调节因子NCOA4发生K48连接的多聚泛素化，标记其通过蛋白酶体途径降解。NCOA4的减少，直接抑制了铁蛋白（储存铁的“仓库”）的自噬性降解，从而阻止了过量铁离子从“仓库”中释放，降低了胞内不稳定铁池水平。
2. 关闭“铁入口”（减少摄入）：同时，MARCH7催化细胞膜上的铁离子“大门”——转铁蛋白受体1，发生K63连接的多聚泛素化。这种修饰不导致TFR1降解，但会阻碍其向细胞膜运输，使其滞留在胞内，从而减少细胞从外界摄取铁，从源头上限制了铁的流入。

通过这两条并行的通路，MARCH7实现了对铁代谢“出”与“入”的双重负向调控，从上游维持了细胞的铁稳态，防止铁过载引发的脂质过氧化和铁死亡。

文章模式图（图源自Cell）

转化前景：天然小分子展现治疗潜力

研究的另一大亮点是从天然产物库中筛选到一个能特异性稳定MARCH7蛋白水平的小分子——emodinanthrone (EmodAn)。在由阿霉素心脏毒性或心肌缺血再灌注诱导的损伤小鼠模型中，EmodAn治疗能显著稳定心脏组织中的MARCH7，有效抑制心肌细胞的铁死亡，从而发挥强大的心脏保护作用，改善了心脏功能。

这项研究不仅定义了MARCH7作为铁死亡“铁闸”上游主控开关的新角色，揭示了泛素化系统在铁稳态中的精密调控网络，更为心、脑、肝等众多与铁死亡相关的疾病提供了全新的潜在治疗靶点。通过药物稳定MARCH7，有望成为对抗铁过载及相关组织损伤的通用性策略。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00388-0