国产抗癌原研药登上Cancer Cell：高效克服肺癌耐药突变和脑转移，降低神经毒性副作用

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，约有 1%-2% 的患者存在ROS1基因融合，这种基因突变会驱动肿瘤生长。虽然针对 ROS1 的靶向药（例如克唑替尼、劳拉替尼等酪氨酸激酶抑制剂）可显著改善患者预后，但其在临床上面临三大挑战：耐药突变导致效果难以持续（尤其是 ROS1 G2032R 突变）、药物难以穿越血脑屏障（对脑转移效果差）、以及因脱靶抑制 TRK 蛋白导致的神经毒性（导致头晕、味觉障碍，发生率可达 30%-50%）。因此，医学界亟需一款能同时解决这些难题的新药。

2026 年 4 月 23 日，中山大学肿瘤防治中心赵洪云教授、张力教授、黄岩教授作为通讯作者（中山大学肿瘤防治中心马宇翔副主任医师、薛锦慧博士、杨云鹏教授、赵媛媛教授，河南省肿瘤医院高方方教授，山东省肿瘤医院王琳琳教授为论文共同第一作者），在Cancer Cell期刊发表了题为：JYP0322, a highly selective and brain-penetrant ROS1 inhibitor, overcomes ROS1G2032R resistance mutation in NSCLC: The first-in-human phase 1 trial 的研究论文。

该研究报告了国产原研药物JYP0322的临床前评估以及首次人体 I 期临床试验结果。JYP0322 是一种新一代、高选择性且能穿越血脑屏障的ROS1抑制剂，旨在克服非小细胞肺癌中的 ROS1G2032R 耐药突变。

结果显示，JYP0322在 ROS1 阳性非小细胞肺癌初诊初治以及多药耐药的患者中（包括携带 ROS1G2032R耐药突变的患者及脑转移患者），均展示了卓越的疗效，同时保持了良好的安全性，中枢神经系统相关毒性发生率显著降低。

新一代 ROS1 抑制剂：JYP0322

ROS1一种受体酪氨酸激酶基因，当其与其他基因发生融合（例如 CD74-ROS1），会导致激酶持续活化，驱动肿瘤生长。ROS1 基因融合已成为非小细胞肺癌（NSCLC）的一个明确治疗靶点。然而，ROS1 靶向治疗 面临三大挑战：耐药突变、药物难以进入大脑、以及脱靶神经毒性。这凸显了对下一代、中枢神经系统活性强且具有选择性的 ROS1 抑制剂的未满足的医疗需求。

该研究介绍了一款名为JYP0322的新一代 ROS1 抑制剂，由嘉越医药研发，它通过独特的大环结构设计，巧妙地避开了 G2032R 突变带来的空间位阻，从而能有效抑制该耐药突变。同时，其分子中的氰基（-CN）能与 TRKA 蛋白的特定结构产生冲突，大幅降低了对 TRK 蛋白家族的脱靶抑制，从源头上减少了神经毒性风险。计算模型还显示，JYP0322 具有优异的血脑屏障穿透潜力，为治疗脑转移奠定了基础。

临床前研究：强力抑制肿瘤，高效入脑

在临床前实验中，JYP0322 对 ROS1 野生型和 ROS1G2032R 突变型均表现出强效抑制（IC50 仅0.3-0.37 nM），且对 TRKA 的选择性高出 130 倍以上。在动物模型中，JYP0322 能显著抑制甚至消退表达 ROS1 融合基因或 ROS1G2032R 突变的肿瘤。更关键的是，在颅内肿瘤模型中，JYP0322 能显著延长小鼠生存期。药代动力学数据显示，其脑脊液与血浆的药物浓度比高达 0.893，证实了其卓越的穿越血脑屏障能力。

首次人体试验：疗效卓越，安全性良好

随后，研究团队启动了 JYP0322 的首次人体 I 期临床试验（NCT06128148）。截至 2025 年 4 月 30 日，共入组了 89 名晚期 ROS1 融合基因阳性 NSCLC 患者，其中 36% 伴有脑转移，73% 曾接受过其他 ROS1 靶向的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗（24 人甚至用过 ≥2 种 TKI）。

疗效数据亮点：

• 总体高效：在 80 名可评估患者中，TKI 初治患者的客观缓解率（ORR）高达 95.7%，疾病控制率（DCR）为 100%。即使是 TKI 经治患者，ORR 也达到 52.6%。

• 攻克耐药：在携带 ROS1G2032R 耐药突变的 9 名患者中，ORR 达到 77.8%，展现了克服关键耐药突变的能力。

• 控制脑转移：在 9 名可评估的脑转移患者中，颅内 ORR 为 55.6%，颅内 DCR 为 88.9%，为脑转移患者带来了新希望。

• 多线治疗仍有效：在经历过 ≥2 种 ROS1 TKI 治疗的 21 名患者中，ORR 仍达到57.1%。

安全性数据亮点：

JYP0322 整体耐受性良好。最常见的治疗相关不良反应是体重增加（58.4%）、高甘油三酯血症（40.4%）和高胆固醇血症（32.6%），大多为 1-2 级，可管理。最令人关注的是，其中枢神经系统相关毒性发生率显著低于同类药物：头晕（6.7%）、头痛（3.4%）、感觉减退和记忆障碍（各 3.4%），且均为 1-2 级。仅报告 1 例 3 级共济失调，经治疗后缓解。

总结与展望

总的来说，JYP0322 作为一款新一代、高选择性、能高效穿越血脑屏障的 ROS1 抑制剂，在 I 期临床试验中交出了一份令人振奋的答卷：对 TKI 初治和经治患者（包括携带 G2032R 耐药突变及脑转移患者）均显示出强劲且持久的抗肿瘤活性，同时保持了较低的中枢神经毒性。这标志着 ROS1 阳性非小细胞肺癌治疗向前迈出了重要一步，为那些已对现有药物耐药或发生脑转移的患者提供了新的、充满希望的治疗选择。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00172-8