协同增效，破局罕见贫血！苏州大学附属第一医院吴德沛/刘立民团队西罗莫司联合罗沙司他治疗获得性纯红细胞再生障碍获重大突破

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输血依赖、严重疲劳、生命质量急剧下降……这是获得性纯红细胞再生障碍（aPRCA）患者面临的严峻挑战。作为一种以骨髓中红系前体细胞显著减少或缺失为特征的罕见血液疾病，aPRCA的治疗选择有限，尤其对于难治/复发患者。近日，苏州大学附属第一医院吴德沛/刘立民团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表一项中国多中心临床研究成果，为这一困境带来了充满希望的新解决方案。研究表明，免疫抑制剂西罗莫司与新型口服促红细胞生成药物罗沙司他联合治疗，在aPRCA患者中展现出卓越的疗效与良好的安全性，为这一领域提供了极具潜力的治疗新策略。

创新疗法：协同机制，直击核心病理

aPRCA的核心病理机制包括细胞毒性T细胞介导的免疫攻击导致红系前体细胞破坏，以及随之而来的红细胞生成不足。当前，以环孢素A为代表的免疫抑制治疗是基石，但总体缓解率仍有提升空间，且部分患者面临复发、药物副作用或疗效不佳的难题。

研究基于对疾病机制的深入理解，提出了创新的联合治疗策略。西罗莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，能有效抑制T细胞免疫功能，但其同时也可能抑制下游的低氧诱导因子功能，后者对红细胞生成至关重要。而罗沙司他作为HIF脯氨酰羟化酶抑制剂，能够稳定HIF，模拟机体缺氧反应，促进内源性促红细胞生成素产生并改善铁利用。

研究团队假设，将罗沙司他与西罗莫司联用，可形成协同增效：西罗莫司抑制异常免疫攻击，而罗沙司他则“对冲”其可能对红细胞生成造成的抑制，并正向促进红细胞生成，从而实现对aPRCA两大核心病理的双重打击。

卓越疗效：高缓解率与快速脱离输血

a 西罗莫司+罗沙司他治疗起效时间。b 联合治疗启动后3个月和6个月的疗效。c 治疗后血红蛋白浓度随时间的变化。d 治疗后网织红细胞计数随时间的变化。e 基线、治疗后3个月和6个月时的促红细胞生成素浓度。f 基线、治疗后3个月和6个月时的血清铁蛋白浓度。CR，完全缓解；PR，部分缓解；NR，无缓解。c–f：数据以均值±标准误表示。

这项前瞻性、单臂、多中心临床试验在2022年10月至2024年1月期间，共纳入了82名aPRCA患者。其中72名患者完成了至少3个月的疗效评估。

研究结果令人鼓舞：

• 高缓解率：联合治疗启动后3个月，总缓解率（ORR）高达90.3%，其中完全缓解（CR）率达54.2%，部分缓解（PR）率为36.1%。治疗6个月时，总缓解率进一步提升至93.0%，完全缓解率达到77.5%。

• 快速起效：中位起效时间仅为35.5天。在治疗前需要输血的47名患者中，治疗1个月、2个月和3个月内实现脱离输血依赖的比例分别达到57.4%、76.6%和89.5%，显示出该方案能迅速改善患者贫血状况，减轻输血负担。

• 显著改善贫血指标：平均血红蛋白浓度从基线时严重的5.5 g/dL，在治疗6个月后显著提升至11.6 g/dL。血清促红细胞生成素和铁蛋白水平也显著下降，提示红细胞生成效率恢复和体内铁过载得到改善。

• 提升生活质量：治疗后，患者的疲劳评分和整体生命质量评分均得到显著且持续的改善。

亚组分析显示前景广泛，无论是新诊断患者还是难治/复发患者，联合疗法均显示出高缓解率。新诊断患者的3个月完全缓解率显著高于难治/复发患者。

安全性可控，患者耐受性良好

a 西罗莫司+罗沙司他治疗后慢性病治疗功能评估-疲劳量表评分随时间的变化。b 基线及治疗后6个月的SF-36量表评分。数据以均值±标准误表示；PF，躯体功能；RP，角色躯体功能；BP，躯体疼痛；GH，总体健康；VT，活力；SF，社会功能；RE，角色情感功能；MH，心理健康。

在安全性方面，治疗相关不良事件发生率为29.2%（24/82）。最常见的不良事件为口腔黏膜炎（15例，均为1-2级），经对症处理后均可缓解。4例（4.9%）发生≥3级的肺炎，研究者分析认为与患者年龄较大、既往长期接受免疫抑制治疗等因素相关。通过剂量调整、暂停用药及抗感染治疗，多数患者得到控制。未发生与治疗相关的急性肾损伤。血脂、血糖升高是已知的西罗莫司相关副作用，通过监测和干预可控。无患者因不良事件而永久终止治疗。

研究意义与未来展望

西罗莫司联合罗沙司他的方案，通过巧妙的机制协同，在aPRCA治疗中实现了高缓解率和快速血液学改善，为患者，尤其是那些对传统免疫抑制治疗反应不佳或依赖输血的患者，提供了一个充满希望的新选择。其可接受的安全性特征也支持进一步的研究。这一突破性进展，无疑为aPRCA的治疗格局开启了新的篇章。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02635-2

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