Cell系列综述：郑明华/唐道林/王福俤系统总结脂肪肝中铁死亡

编译丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，影响近三分之一的成年人，其涵盖了一系列肝脏疾病，从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、晚期纤维化和肝硬化。

铁死亡（Ferroptosis）是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性程序性细胞死亡方式，已成为 MASLD 中的关键致病机制。鉴于肝脏在铁和脂质代谢中的关键作用，肝细胞极易受到铁死亡损伤，这会加剧肝脏的氧化应激、炎症和纤维化。除了肝脏，铁死亡还与 MASLD 中的全身性代谢功能障碍和肝外器官受累有关。

近日，温州医科大学附属第一医院郑明华教授、德克萨斯大学西南医学中心唐道林教授、浙江大学王福俤教授作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Med上发表了题为：Ferroptosis in MASLD: From molecular mechanisms to therapeutic opportunities 的综述论文。

该综述总结了铁死亡与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）谱系疾病进展相关的分子通路，整合了来自临床前和临床研究的证据。该综述还讨论了新兴的生物标志物以及针对铁死亡的治疗策略，包括铁螯合剂、抗氧化剂和脂质过氧化抑制剂。了解代谢应激和铁死亡信号如何相互作用，可能会为治疗 MASLD 及其全身性并发症开辟新途径。

有近三分之一成年人的肝脏里可能正悄悄发生着“脂肪堆积”，这种情况在医学上被称为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。它已成为全球最常见的慢性肝病。过去，我们只知道不健康的生活方式是其元凶，但脂肪肝是如何一步步从单纯的“胖”发展为肝炎、肝纤维化，甚至肝癌的？

近年来的研究比哦啊吗，一种名为“铁死亡”（Ferroptosis）的程序性细胞死亡方式，可能是推动这一切的“关键开关”。

什么是“铁死亡”？

简单来说，铁死亡是一种脂质过氧化驱动的铁依赖性程序性细胞死亡方式。它和我们熟知的细胞“凋亡”不同。我们可以把细胞想象成一个工厂，细胞膜就是工厂的围墙。当细胞内铁元素过多（铁代谢紊乱），同时脂肪（尤其是多不饱和脂肪酸）容易“生锈”（脂质过氧化），而工厂自身的“防御系统”（例如发挥抗氧化作用的 GPX4 酶）又失灵时，围墙（细胞膜）就会因为“锈蚀”而破裂，最终导致整个工厂（细胞）的崩塌。这个过程就是细胞的铁死亡。

肝脏作为人体代谢铁和脂肪的核心器官，肝细胞天生就更容易遭受这种铁“锈蚀”的伤害。

一把钥匙，打开脂肪肝恶化的三重门

这篇发表在Med期刊的重磅综述，系统阐述了铁死亡如何像一把钥匙，打开了脂肪肝从轻度到重度，从肝脏到全身的“恶化之门”。

第一重门：从单纯“脂肪肝”到“脂肪性肝炎”

在疾病早期（单纯性脂肪变），肝细胞虽然堆积了脂肪，但铁死亡并不明显。然而，过多的脂肪（特别是易氧化的类型）和开始紊乱的铁代谢，已经埋下了火药桶。当疾病进展到脂肪性肝炎（MASH）阶段，铁过载和抗氧化的谷胱甘肽（GSH）系统减弱，会直接引爆铁死亡。肝细胞的死亡会释放“危险信号”（例如 HMGB1），招募炎症细胞，形成“死亡-炎症”的恶性循环，肝炎就此发生。

第二重门：从“肝炎”到“肝纤维化/肝硬化”

铁死亡不仅杀死肝细胞，其产生的“锈蚀”产物（例如 4-HNE、MDA）还会激活肝脏中的肝星状细胞。这些细胞被异常激活后，会疯狂分泌胶原蛋白等材料，导致正常的肝脏结构被疤痕组织（细胞外基质）取代，这就是肝纤维化，再进一步就是肝硬化。

第三重门：从“肝病”到“肝癌”

长期的铁过载和氧化压力，会损害细胞中的 DNA，激活一些致癌通路（例如 Wnt/β-catenin），为肝细胞癌（HCC）的发生创造温床。值得注意的是，有些已经癌变的细胞反而能“驾驭”铁死亡，通过增强自身的抗氧化能力（例如上调 GPX4 表达水平）在恶劣环境中生存。因此，调控铁死亡也成为预防和治疗肝癌的新思路。

铁死亡驱动MASLD进展的潜在分子机制

铁死亡在MASLD进展中的阶段特异性作用

影响远超肝脏：连接全身疾病

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）远不只是一种肝病，它常与心血管疾病、2 型糖尿病、某些肝外癌症（例如结直肠癌、胰腺癌）伴随发生。而铁死亡被发现可能是连接肝脏与这些全身并发症的共同病理机制。

铁死亡在MASLD相关共病中的系统性影响

心脏：铁死亡可能损害血管内皮细胞和心肌细胞，加剧动脉粥样硬化，影响心功能，这或许解释了为什么脂肪肝患者心脏风险更高。

胰腺：铁死亡可以攻击分泌胰岛素的 β-细胞，并加剧脂肪组织的炎症和胰岛素抵抗，从而与 2 型糖尿病相互促进。

其他器官：肾脏、大脑、骨骼肌也同样可能因系统性的铁代谢紊乱和氧化应激，而发生铁死亡相关的损伤，导致肾功能下降、认知障碍和肌肉萎缩。

如何拦截“铁死亡”？

既然找到了关键坏分子，拦截它就成了治疗的新希望。目前主要有三大策略：

1. 铁死亡抑制剂：例如 Ferrostatin-1 和 Liproxstatin-1，它们能直接中和导致细胞膜“锈蚀”的脂质过氧化物，在动物实验中已显示出减轻肝脏炎症和纤维化的效果。

2、铁螯合剂：例如去铁胺、地拉罗司，以及新一代候选药物 FOT1，它们能像“吸铁石”一样清除体内多余的铁，从源头上防止“铁锈蚀”。FOT1 在临床前研究中表现出了良好的效果和安全性。

3、纳米疗法：研究人员还在开发一些靶向肝脏的纳米递送系统，将治疗药物精准地运送到肝脏，提高疗效的同时减少对身体其他部位的副作用。此外，纳米制剂还可设计为实现药物的可控和持续释放，从而解决给药频率和患者依从性方面的难题。

铁死亡疗法的 SWOT 分析

靶向铁死亡治疗MASLD的临床挑战

当然，将这些发现转化为人人可用的药物仍面临挑战。我们需要更精准的生物标志物来识别哪些患者、在疾病的哪个阶段最适合进行抗铁死亡治疗，也需要确保长期干预的安全性。

结语

铁死亡机制的发现，为我们理解脂肪肝为何会恶化提供了一个全新的、系统的视角。它像一条主线，将肝脏内的脂肪堆积、铁过载、氧化应激、炎症和纤维化串联起来，甚至将肝脏与心、胰、肾等远隔器官的病变紧密相连。

这些发现预示着未来脂肪肝的诊断和治疗模式可能被重塑——从简单地“保肝降脂”，发展到精准地“调控铁死亡”。针对这一通路的药物研发，正在为亿万 MASLD 患者带来新的希望。

论文链接：

https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(26)00102-9