Nat Biomed Eng | 路嘉宏/牛张明团队发布中药与天然产物智能研发平台，助力阿尔茨海默病药物研发

“物质基础不明”和“作用机制不清”是中药药效物质研究的核心痛点，也是制约中药现代化与国际化的关键科学瓶颈。如何从复杂的中药体系中高效发现活性分子、阐明其作用机制，是当前中医药研究亟待突破的难题。

阿尔茨海默病（AD）患者全球已逾5000万，且随人口老龄化持续增长，其沉重的治疗与护理负担已构成严峻的公共卫生挑战。现有疗法极为有限，近年获批的Aβ单抗虽能延缓早期认知衰退，但临床获益有限且副作用显著。细胞自噬是清除毒性蛋白和破损细胞器、维持神经元稳态的关键机制，而AD患者脑内自噬功能显著受损，因此增强自噬可能成为AD治疗的新策略。然而，传统自噬诱导剂多作用于mTOR通路、副作用明显，且难以穿透血脑屏障（BBB），临床转化受阻。中药是神经保护活性分子的重要来源，但其成分复杂、传统筛选效率低下。如何从丰富的中药资源中高效发掘能有效穿越BBB的自噬诱导剂，成为中医药现代化研究的关键挑战。

针对上述挑战，2026年4月24日，澳门大学中华医药研究院、中药机制与质量全国重点实验室路嘉宏团队联合杭州德睿智药科技有限公司CEO牛张明、帝国理工学院及华中科技大学等机构的研究人员，在Nature Biomedical Engineering在线发表题为“DeepDrugDiscovery identifies blood-brain barrier permeable autophagy enhancers for Alzheimer's disease”的研究成果。研究团队通过该平台从116万余种中药及天然来源化合物中筛选出候选分子，经细胞、线虫及小鼠模型的跨物种验证，最终确定两种天然产物来源的化合物：Ombuin（一种黄酮类化合物）和2-Hydroxycinnamic acid（一种酚酸类化合物），可稳定诱导自噬并显著改善AD模型小鼠认知功能。

搭建人工智能平台，实现中药活性成分的高通量精准筛选

研究团队首先构建了一个包含116万余种化合物的高质量库（以中药及天然产物来源分子为主体），并采用变分自编码器（VAE）与门控循环单元（GRU）融合模型对分子进行表征学习。为确立可靠的参照标准，团队基于自主开发的自噬调控剂方法学完整性评分系统（AMSS，发表于 Autophagy 2020）及线粒体自噬调控剂表征系统（MMCS，发表于 Pharmacological Research 2023），从文献中严格筛选并最终确定了50个机制明确、方法学质量高的mTOR非依赖型自噬诱导剂作为参考集。随后，通过分子注意力机制，平台在秒级时间内完成50×116万相似度矩阵计算，快速筛选出6834个高相似度候选物。

随后，团队利用ADMET平台进行多级过滤，包括理化性质、成药性评估以及BBB通透性预测。最终从候选库中锁定15个具有良好BBB穿透潜力和药物属性的化合物进入实验验证阶段。该平台现已开源发布（https://deepdrugdiscovery.mindrank.ai/），为中药活性成分的快速发现提供了强大工具。

细胞与动物模型验证，Ombuin和2-Hydroxycinnamic acid清除AD病理蛋白并改善认知功能

在细胞层面，研究团队利用自噬报告细胞系及免疫印迹分析，确认15个候选化合物均能诱导自噬，且不抑制mTOR及其下游底物的磷酸化，表明其mTOR非依赖性机制。其中Ombuin和2-Hydroxycinnamic acid表现最为突出：在过表达突变型tau或APP的细胞模型中，二者显著降低多个磷酸化tau位点及APP剪切产物水平；使用自噬抑制剂可逆转这些效应，证明其依赖自噬－溶酶体途径清除病理蛋白。

在线虫模型（表达人源tau P301L）中，Ombuin和2-Hydroxycinnamic acid显著增加GFP::LGG-1 puncta（自噬活性标志），降低tau蛋白水平，并在趋化性学习记忆测试中恢复线虫的记忆能力。此外，两种化合物分别将tau转基因线虫的中位寿命延长6天和4天，且未观察到发育毒性或副作用。

在3×Tg-AD小鼠模型中，连续给药后，治疗组在Morris水迷宫、Y迷宫及新物体识别测试中均表现出显著改善的空间学习与工作记忆。免疫组化与免疫印迹分析显示，海马CA1区磷酸化tau（p-Thr217）和Aβ沉积显著减少，LC3-II水平升高、p62水平下降，证实自噬通量增强。

药代动力学证实Ombuin具备优良血脑屏障穿透能力

血脑屏障是中枢神经系统药物研发的主要障碍。研究团队对Ombuin和2-Hydroxycinnamic acid进行了系统的药代动力学评估。小鼠经尾静脉注射10 mg/kg后，Ombuin在0.5小时脑内浓度达到516.00 ± 138.70 ng/g，脑/血浆比值超过10，表明其具有优良的BBB穿透能力。该结果证明了DeepDrugDiscovery平台在预测BBB通透性方面的可靠性，为后续脑靶向药物开发奠定了基础。

意义与展望：AI赋能中医药，开启精准自噬治疗新篇章

本研究首次将机制驱动的AI虚拟筛选与跨物种实验验证深度融合，从中医药与天然产物资源中成功发现两类结构新颖、可穿越血脑屏障的mTOR非依赖型自噬诱导剂，为阿尔茨海默病治疗提供了具有自主知识产权的先导化合物。DeepDrugDiscovery平台的开源发布，不仅极大加速了中药活性成分的发现与机制解析，也为其他难治性神经系统疾病的药物筛选开辟了新路径。

该工作充分体现了人工智能赋能中医药现代化的巨大潜力：通过算法挖掘天然产物的多靶点、多途径调控优势，有望突破传统“一药一靶”的研发瓶颈，推动源于中医药的创新药物走向国际。

本论文通讯作者为澳门大学路嘉宏副教授与杭州德睿智药科技有限公司CEO牛张明。共同第一作者为董雨博士（澳门大学）、肖祥路（德睿智药/帝国理工学院）、庄旭旭博士（澳门大学）及吴文凡（德睿智药/华中科技大学）。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01667-x

在线阅读：https://rdcu.be/ffbgT

AI平台网址：https://deepdrugdiscovery.mindrank.ai/

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