Immunity | 周稳团队揭示TREX1通过DNA识别设定免疫激活阈值

在天然免疫中，细胞始终面临一个 核心挑 战 ：既要迅速识别外来DNA，又 必须避免将 自身DNA误判为危险信号。 一旦这一平衡被打 破， 就可能引发持续炎症、自身免疫，甚至影响抗肿瘤免疫。TREX1正是维持这一平衡的关键分子。作为胞质DNA清除通路中的核心核酸酶，TREX1长期被认为主要依赖其催化活性来限制由DNA触发的cGAS-STING 信号（ 详见BioArt报道： ） 。 然而，一个关键问题始终未被解释 ：TREX1 为何 能够如此精准地控制双链DNA（dsDNA）诱导的免疫反应？

2026年4月24日，南方科技大学周稳团队在Immunity在线发表 研究论文Modular double-stranded DNA recognition defines specificity of the exonuclease TREX1 in cGAS-STING control，对这一问题给出了系统答案。研究表明，TREX1的关键不只是清除DNA，而在于其对双链DNA的特异性识别。正是这种识别能力，使其能够作用于潜在的免疫激活DNA，从而为cGAS-STING信号设定阈值。也正因如此，TREX1区别于其他核酸酶，成为连接DNA代谢与免疫调控的关键节点 。

在细胞内，DNA一旦出现在胞质，通常会被视为危险信号，并被cGAS等免疫受体识别，继而启动I型 干扰素反应 （ 详见BioArt报道： ） 。这一 通路对于抗感染和抗肿瘤都至关重要。 然而，细胞自身来源的DNA也可能泄漏至胞质 ， 如果 缺乏 有效限制，同样会 误触 发免疫反应，导致自身免疫性疾病。TREX1正是在这一 过程中 发挥 关键 作用，通过限制DNA积累防止cGAS持续激活。 但一个长期未解的问题是 ：TREX1属于一类从细菌到人类广泛存在的核酸酶家族，而这类酶通常偏好处理单链核酸；然而TREX1却在由双链DNA驱动的免疫调控中发挥核心作用。这 暗示 其功能不仅限于降解，还 涉及 更 精细的 底物识别机制。

围绕这一点，研究团队首先发现了一个关键位点：R128。 单点突变即可使TREX1失去对双链DNA的识别能力，但仍保留对单链DNA的降解活性，同时也丧失对cGAS通路的抑制作用，导致免疫信号增强。相反，将该位点引入TREX2后，这一原本不擅长处理双链DNA的核酸酶获得了识别和降解双链DNA的能力 。 这 些 结果说明，TREX1并非单纯依赖其核酸酶活性，而是通过特定结构实现底物识别与选择。

进一步的结构和生化研究显示，TREX1 并非仅依赖单一催化中 心 ，而是由多个模块协同组成的双链DNA识别体系。 其处理 双链DNA是一个分步过程： 首 先通过特定区域 结合 DNA的一条链，同时借助R128所在的正电表面稳定另一条链，在局部将双链打开，随后将DNA引导进入催化口袋完成降解。 这一机制解释了TREX1为何能够在同类核酸酶中表现出独特的双链DNA特异性 。 在此基础上 ，研究团队 进一步 鉴定出一个此前未知的辅助DNA结合界面 —— B-site。 该 界面并不直接决定TREX1 催化活性 ，但在细 胞环境中 至关 重要。 由于 cGAS与DNA结合后 可 形成相分离凝聚体 （ 详见BioArt报道： ； ） ，TRE X1若想终止免疫信号，不 仅需要 酶活，还必须能够进入这些DNA 富集 区域并与cGAS竞争 底物 。B-site正是在这一过程中发挥作用， 促进 TREX1接近并处理 处于免疫激活状态的 DNA。

这项研究进一步追溯了TREX1 这一功能的 演化来源。系统发育分析表明，TREX1起源于细菌中的DnaQ类核酸酶，最初参与基础DNA代谢。在动物演化过程中， 它 逐步获得了R128等关键位点以及额外的DNA结合模块， 从而 具备了识别双链DNA并参与免疫调控的能力。有意思的是，研究团队发现，在拥有cGAS系统的物种中，TREX1通常也同时存在；而在不依赖cGAS进行DNA免疫识别的物种中，TREX1则往往缺失。这提示TREX1与cGAS之间并非简单并存，而是在演化过程中逐步形成了相互适配的功能关系。

这一发现也为疾病机制提供了新的解释。 以往TREX1相关疾病多被归因于核酸酶活性缺失 ， 但这项研究 表明 ， 异常同样可能源于DNA识别环节的缺陷 。多种与自身免疫疾病和肿瘤相关的TREX1突变都集中在DNA识别区域，而 非 经典催化位点。这意味着， 免疫失 衡 并非单纯由于降解能力丧失，而是源于对关键DNA底物的识别与控制受损 。在肿瘤模型中，破坏TREX1的DNA识别能力可增强cGAS-STING通路活性，提高干扰素水平，并抑制肿瘤生长。相较直接抑制TREX1酶活，靶向其DNA识别界面 或许 能够在保留基础DNA代谢功能的同时，更精准地释放抗肿瘤免疫 。

从更基础的层面看，这项工作提出了一个值得重新思考的问题：免疫系统真正需要控制的，究竟是DNA本身的存在，还是其被识别和处理的方式。TREX1的作用更接近后者 —— 决定免疫是否被触发的关键，不仅在于DNA是否出现，更在于其是否进入正确的识别与处理通路。一旦这一过程失衡，便可能驱动疾病发生。因此，这项研究表明，TREX1不再只是DNA清除器，而是一个调控DNA命运、设定免疫阈值的关键识别因子。

南方科技大学周稳博士为论文通讯作者，博士生祝佳丽、研究助理教授王蕾、博士生林昌杰为共同第一作者。周稳课题组长期关注天然免疫稳态的分子机制以及免疫凝聚体生物学，综合运用生物化学、结构生物学、细胞生物学和动物模型等手段，系统研究核酸免疫通路及其在疾病中的功能与调控。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.03.025

制版人： 十一

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