肿瘤生长抑制率达96.5%！吉林大学中日联谊医院等单位合作发文：安全、精准且具有转化潜力的癌症治疗策略

近日，吉林大学中日联谊医院/山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“A Radioresistant-Tumor-Targeted Nanoparticle for X-Ray-Controlled Nitric Oxide Release to Potentiate Radiotherapy”，本研究确定 BNN6 是一种独特的放射敏感型一氧化氮供体，并将其负载到葡萄糖调节蛋白 78（GRP78）靶向纳米载体中，从而获得 PBTN，利用放射耐药性癌症中 GRP78 的过表达实现选择性聚集。在受到辐射时，BNN6 经历单电子还原，在受辐射区域内释放一氧化氮。一氧化氮与辐射诱导的活性氧结合形成过氧亚硝酸盐，导致肿瘤 DNA 断裂，同时抑制 DNA 修复。在 CT26 肿瘤荷瘤小鼠中，放疗联合 PBTN 和抗 PDL1 抗体治疗后 40 天，肿瘤生长抑制率达到 96.5%，存活率达到 80%。这种肿瘤靶向、辐射触发的一氧化氮纳米发生器因此提供了一种安全、精准且可转化的策略来克服放射耐药性。

放射耐药性：低氧与DNA修复机制是关键挑战

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放射治疗（RT）是治疗局部实体瘤的基石，约 50% 至 70% 的癌症患者在治疗过程中会接受放射治疗。然而，其中 20% 至 50% 的患者会产生放射耐药性，这是治疗失败的主要原因。在有氧肿瘤细胞中，放射治疗产生的活性氧（ROS）会诱导 DNA 链断裂和脂质过氧化，从而直接导致细胞死亡，但治疗后低氧肿瘤细胞往往仍会残留。在这些低氧微环境中，辐射会刺激促存活因子（如 HSP70、GRP78、HIF-1α）的过度表达，从而促进放射耐药性。此外，强大的 DNA 修复机制使肿瘤细胞能够从辐射引起的损伤中恢复过来。因此，减轻肿瘤低氧状态和破坏 DNA 修复机制对于克服放射耐药性至关重要。

体内抗肿瘤效果评估

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由于 PBTN 在体外表现出色，因此对其在 BALB/c 小鼠体内的抗肿瘤效果进行了研究。研究人员通过皮下注射 CT26 细胞建立荷瘤小鼠模型。将肿瘤细胞注射到小鼠右腹股沟处。当肿瘤体积约为 100 立方毫米时，将小鼠随机分为 8 组（PBS 组、RT 组、RT+BNN6 组、RT+PBN 组、RT+PBN+αPDL1 组、PBTN 组、RT+PBTN 组和 RT+PBTN+αPDL1 组），并在给药前 4 小时接受 0.5Gy X 射线照射以诱导放射耐药。然后在给药 2 小时后，小鼠接受 RT（2.0Gy）。每隔一天记录肿瘤体积和体重，直至所有治疗结束。在 RT+PBTN+αPDL1 组中肿瘤生长受到最有效的抑制，肿瘤抑制率达到 96.5%。同时，还进行了一项平行的长期生存研究，对小鼠进行 60 天的监测，期间不进行处死（当肿瘤体积超过 1500 立方毫米时处死小鼠）。小鼠的生存期显著延长。与 PBS 组相比，αPDL1 组中有超过 80%的小鼠额外存活了 40 天。

然而，PBTN 组的肿瘤切片染色图像显示肿瘤组织有明显的损伤，这证实了这种肿瘤特异性的一氧化氮平台具有良好的生物安全性，并能有效抑制肿瘤。

PBTN 增强了放疗的远位效应

结论

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综上，GRP78 靶向、辐射触发的一氧化氮纳米发生器 PBTN 代表了一种安全、精准且高度可转化的策略，能够同时解决放射耐药的关键问题：缺氧、DNA 修复和免疫抑制。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202518233

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