从行业性失败到Ⅲ期三连胜，慢阻肺生物制剂能否“绝处逢生”？

21世纪经济报道记者季媛媛

4月20日，阿斯利康宣布其靶向IL-33（白细胞介素-33）的单克隆抗体tozorakimab在关键性Ⅲ期MIRANDA试验中达到主要终点，显著降低慢阻肺病患者的中重度急性加重年化发生率。

这是tozorakimab继3月底OBERON和TITANIA两项Ⅲ期试验双双报捷后，在短短一个月内交出的第三张Ⅲ期“成绩单”。

但就在一年前，这一靶点还笼罩在行业性的阴云之中。2025年5月，IL-33单抗itepekimab在两项关键Ⅲ期试验中交出“一胜一负”的答卷，AERIFY-2试验的失败令市场心头一紧。同年7月，靶向IL-33受体ST2的单抗astegolimab同样未能在Ⅲ期试验中达到主要终点，再现了“一成一败”的剧情。

接连的挫折让IL-33一度被贴上“科学假设成立、临床转化困难”的标签。据记者梳理，目前全球还没有IL-33/IL-33R相关靶向药物上市，但已经有4款产品处于3期临床阶段，并有多款处于1或2期临床阶段。

有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，从屡战屡败到一战功成，IL-33靶点的惊天反转，揭示了慢性呼吸疾病创新药研发的残酷真相与可能方向。

过去数十年慢阻肺病新药研发进展缓慢，吸入制剂作为标准治疗方案，在症状控制层面积累了成熟的循证基础。但即使接受标准二联、三联吸入治疗，仍然有相当比例的患者存在急性加重的风险，控制效果未达预期。这一局面在近几年陆续迎来转机，生物制剂在特定患者人群中的应用逐步取得进展，持续验证了靶向炎症通路在慢阻肺治疗中的潜在价值。

这些变化表明，慢阻肺的治疗模式正从单纯症状控制，向更加精准、对因的方向探索。

一个靶点，两种命运

慢阻肺病是全球第三大致死病因，全球约有4亿确诊患者。在中国，这一数字接近1亿，死亡人数占全球的30%以上。然而，这组惊人的数字背后，是一个高度异质、炎症表型复杂、临床需求远未满足的巨大市场。

现有标准吸入治疗下，仍有超过50%的患者会出现急性加重。约70%接受三联吸入治疗的患者在一年内仍会出现至少一次中重度急性加重。研究还表明，一次需要住院的重度急性加重后，仅50%的患者能存活超过3.5年。这些数据反复印证着同一个事实：慢阻肺病的临床痛点早已不是“有无治疗”，而是“治疗之下，仍有大量患者未获控制”。

正因如此，国际呼吸学界将目光投向了气道炎症的“上游”——由受损气道上皮释放的警报素因子IL-33。理论上，阻断这一通路可从源头抑制炎症和黏液功能异常等病理过程，且其作用并不完全受限于某一单一炎症表型。这使其成为极具潜力但研发难度极高的靶点。

然而，理论照进现实的路上，障碍远超预期。过去十余年，多家跨国药企围绕IL-33通路展开了密集探索，结果却不尽人意。管线潜力虽大，但探索纷纷折戟，成为赛道上方挥之不散的阴云。

itepekimab，本被视为其百亿美元重磅药物Dupixent之后的下一个增长引擎。该产品设计了两项重复III期试验：AERIFY-1和AERIFY-2，但2025年5月公布的结果令人扼腕，AERIFY-1研究达到主要终点，AERIFY-2研究却未能达到主要终点。

紧随其后的是astegolimab。与itepekimab靶向IL-33配体不同，astegolimab靶向IL-33的受体ST2，理论上可实现更持久的效果。其关键IIb期ALIENTO研究达到了主要终点，但III期ARNASA研究未能达到其主要终点。

为何同样是IL-33通路阻断，tozorakimab能取得“全胜”，而itepekimab和astegolimab却陷入“一成一败”的困局？

对此，有业内人士分析指出，其机制具有一定的差异化。根据2023年发表于Nature旗下Scientific Reports的研究，慢阻肺病患者的肺部存在高氧化应激环境，还原型IL-33（IL-33red）在氧化环境中会迅速转化为氧化型IL-33（IL-33ox）。氧化型IL-33不再结合经典的ST2受体，而是转而结合肺部高表达的RAGE受体，激活EGFR通路，最终导致上皮修复延迟和黏液过度分泌——这正是驱动慢阻肺病疾病进展的关键病理环节。

换言之，在慢阻肺病，尤其是当前吸烟者的肺部，IL-33ox-RAGE/EGFR这条“旁路”可能扮演着更为关键的角色。

前述分析师指出，当其他候选药物仅聚焦于炎症抑制时，tozorakimab同时作用于疾病进展的结构性病理改变，这可能是其在高度异质人群中取得广泛疗效的根本原因。

百亿美元赛道待扩容

慢阻肺病药物市场体量可观。据相关市场研究报告，全球哮喘和慢阻肺病市场规模在2021年已达353亿美元，预计2022年至2030年复合年增长率为5.4%。随着生物制剂进入该领域，市场还将进一步扩容。

IL-33是一类主要由构成身体物理屏障的上皮细胞和内皮细胞分泌的细胞因子，广泛表达于机体的多个组织和器官中（尤其是在与外界环境接触的屏障部位）。IL-33/IL-33R信号通路的核心功能是，具体作用包括“警报素”作用（当组织因感染、创伤或应激而受损时，这些细胞会坏死并释放出IL-33，调控下游NF-κB、MAPK等通路）和调节核内转录。

阿斯利康对tozorakimab的期望值相当明确：公司此前已公开预测其峰值年销售额可达30亿至50亿美元。这一预测背后，是tozorakimab差异化机制的商业化价值——其覆盖人群包括既往吸烟者和当前吸烟者，涵盖所有血嗜酸性粒细胞水平和不同肺功能严重程度分级的患者，这意味着潜在适用患者基数远超任何一种现有靶向疗法。

IL-33赛道的竞争格局正在发生结构性变化。如果tozorakimab顺利获批，它将成为全球首个获批上市的IL-33靶向药物，不仅将填补慢阻肺病生物制剂市场的空白，更可能在哮喘、严重病毒性下呼吸道疾病等领域开辟新的适应症空间。

前述分析师指出，tozorakimab连续三项关键性Ⅲ期试验的阳性结果，对于整个慢阻肺病治疗领域而言，这标志着长期受挫的IL-33通路在高度异质性的患者人群中得到了系统性验证。

行业机构发布的研报显示，国内药企也在加速该靶点的布局，研发较快的IL-33靶向药包括迈威生物的9MW1911、正大天晴的TQC2938和康方生物的AK-139，均处于2期阶段。在研项目中，辉瑞的三抗Ompekimig和康方生物的AK-139开启了IL-13+IL-4&+IL-33或IL-33R+IL-4Rα的多靶点治疗方案探索，通过上游与中游靶点的协同，有望实现更强效的抗炎及治疗作用。

从此前其他IL-33试验的屡次失败，到今年tozorakimab的三连胜，慢阻肺病生物制剂的研发历程呈现出清晰的“否定之否定”轨迹。每一次失败都在加深行业对疾病复杂性的认知，每一次突破都在重塑治疗格局的可能边界。

归根结底，IL-33这一靶点从未被高估——真正被低估的，是疾病异质性对药物设计和试验策略提出的苛刻要求。从单一通路阻断走向双通路协同干预，从限定亚群走向全人群验证，tozorakimab的差异化路线或许为整个慢性呼吸疾病领域提供了一个新的研发范式。

对于全球4亿、中国近1亿的慢阻肺病患者而言，一个真正意义上的“上游”靶向治疗时代，或许正在来临。