被同事嘲讽「碍手碍脚」的笨医生，因一场失败的骨科手术，决心攻读博士学位，6 年后竟斩获诺贝尔奖

2012 年 10 月 8 日，位于瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡医学院诺贝尔奖委员会宣布，将本年度的诺贝尔生理学或医学奖授予英国的约翰 · 戈登（JohnB.Gurdon）和日本的山中伸弥（Shinya Yamanaka），以嘉奖他们在多能干细胞领域的重大发现。

图片来源：Open

01 「接棒」的婴儿

两位科学家活跃的年代相去甚远。

戈登用青蛙成熟的小肠细胞的细胞核替换卵细胞的细胞核后，发现这枚卵细胞依旧可以发育为蝌蚪，证明了成熟的体细胞中含有发育成完整个体的所有信息。

这意味着在特定的情况下可以将已经完成分化的细胞「重编程」为具有分化潜能的干细胞。

戈登 1962 年发表的论文

图片来源：Journal of Embryology and Experimental Morphology

戈登这项重磅研究发表的时间为 1962 年，而就在同一年，在九千多公里外的日本大阪市，一个婴儿的啼哭声打破了这座千年古城的宁静。

命运，使得这个孩子在四十多年后进行了相似的研究，并将「重编程」带入了全新的时代。这个婴儿正是山中伸弥——

他在 50 年后，与戈登分享了 2012 年的诺贝尔医学奖。

山中伸弥出生于一个工程师家庭，他的家庭经营着一家锯床零件厂。日本的家族式工厂更像是小作坊，通过在一个小领域深耕的「匠人精神」占据领先位置。

虽很难扩展业务大富大贵，但也足以保证家族百年衣食无忧。山中伸弥只要身体健健康康就能继承家族零件厂，享受快乐人生。

高中时期的山中伸弥也的确如此，他痴迷体育，积极参加柔道、橄榄球以及长跑等运动，并在大阪教育大学附属天王寺高中潜心学习柔道。

但正是他最爱的柔道，让他与医学产生了交集。

02 久病学医

山中伸弥对待柔道极其认真。天王寺高中的柔道社成员田中宗一称：

尽管山中伸弥在日常生活与学习中非常温柔，但在柔道上表现出了极强的侵略性，他立志通过拼命训练代表日本参加奥运会。

这种对自己喜爱事物的投入，是后来山中坚定不移进行科学研究取得成功的原因。也正是因为在柔道中的「侵略性」，山中经常受伤，每年都要因为柔道进几次医院。

多次骨折让小山中成了医院的常客，在十多次看病的过程中，山中对医学产生的基础的认知。

山中的父亲因为经营锯床零件厂时操作设备受伤后患上了一种怪病，并发展成了肝硬化，怪病的折磨让父亲开始引导山中追寻医学的道路。在山中选择大学专业的十字路口上，他阅读到了德田虎雄的医学伦理著作《祇有生命是平等的》，并深深为书中的理念触动。

父亲的怪病加上经常光顾医院，对医学有了更深理解的山中最终放弃了他成为运动员的梦想，进入神户大学学习骨科。

同对待柔道一样，山中对骨科学习同样异常认真，1987 年以优异的文化课成绩进入国立大阪医院进行实习。

此时的山中满怀壮志、意气风发，立志凭借自己的双手救死扶伤。但现实很快给了山中一记闷棍，热爱运动并没有给山中带来肢体协调性上的优势，山中反而在临床实操中笨手笨脚。

缺乏手术天赋的山中需要用两个小时才能完成一台简单的手术，而优秀的同辈可以在 20 分钟内完成。因为笨拙的手法，山中的姓氏 Yamanaka 被医院的同僚改为 Jamanaka，意为「碍手碍脚」。

中年山中伸弥 图片来源：PNAS

1989 年，英国科学家迈克尔 · 侯顿（Michael Houghton）发现了丙肝病毒，此时山中伸弥的父亲已经因为怪病离世。

山中伸弥意识到这种新发现的病毒很可能是导致父亲去世的原因，也发现了作为一名外科医生的局限性。先不说自己在骨科手术上拙劣的手法，就算山中可以通过练习克服自己的不足，他能够救治的病人也依旧有限。临床医生无法治疗像丙肝病毒这样未知的事物，而基础医学可以。

想清楚后，山中放下了手中的手术刀，决心投入基础医学研究揭开未知疾病的秘密，并进入大阪市立大学攻读基础医学博士学位。

03 三度「失马」

放弃运动与骨科，山中两度浪费自己多年的投入，但这并不是他走弯路的结束。

转向基础医学后，山中凭借自己的临床背景找到了自己的天赋所在。

他对分子生物学实验设计上手很快，仅用短短三年就发现了血小板激活因子（PAF）在血压调节中的关键作用，并将相关研究刊登在心血管领域顶级期刊Circulation Research之上。

这篇文章，在一年之后替山中拿到了前往加州大学旧金山分校的机票。

由诱导多能干细胞分化而来的神经元 图片来源：PNAS

来到旧金山后，山中在博后导师托马斯的指导下研究载脂蛋白 B（ApoB）在心血管疾病中的作用，并开始接触当时刚开始火爆的转基因技术。但在花费大量精力敲除 ApoB 后，山中并没有如愿在小鼠中看到动脉粥样硬化程度上的变化。

在山中的努力再次要付诸东流的时候，他惊讶地发现他所有的转基因小鼠都「怀孕」了，而这些「怀孕」的小鼠都是公的。

随后，山中对这些小鼠进行了解剖，发现这些小鼠均患上了肝癌，这与托马斯实验室的研究方向大相径庭。

但开明的托马斯还是让山中继续了相关的研究，最后山中发现了 ApoB 与下游分子在肝癌中的关键作用，也发表了不错的论文，才让自己的几年的心血没有白费。

也正是在同一个研究中，山中发现另外一个名为 Nat1 的蛋白也出现了变化，并开始对 Nat1 的研究。

随后，山中发现 Nat1 在胚胎干细胞发育过程中起到了关键作用。在回到日本建立了自己实验室后，山中继续了相关的研究，也就有了后来山中为人熟知的故事。

他最终找到了著名的「山中四因子」-Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc。通过操控这四个基因，能够让体细胞重编程为多能干细胞，具有极其广阔的应用前景。

这项研究，最终为山中赢得了 2012 年诺贝尔医学奖。

图片来源：近畿大学

回顾山中的一生，他走过许多「弯路」，但最终却得益于这些蹉跎的岁月，山中获得了诺奖历史中最快的医学奖之一——

从山中四因子论文的发表到获得诺奖，仅用了六年。

在 2015 年近畿大学的毕业典礼上，山中给近畿大学的同学们献上了一场精彩的毕业致辞，演讲的主题为「人间万事塞翁马」。

塞翁失马，焉知非福。

已过天命之年的山中给日本的大学生介绍自己的故事与塞翁马的典故，并告诫年轻人们，他们的一生中一定遇到很多看上去很糟糕的事，但当他们遭遇困难时，一定要回想起「塞翁失马」这个成语。

参考资料：

1.Profile of Shinya Yamanaka | PNAS

2.SHINYA YAMANAKA: HIS LIFE, CAREER AND WINNING THE NOBEL PRIZE | Facts and Details

题图来源：图虫创意

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