Blood丨刘志强团队揭示骨髓瘤骨病发生的细胞力学生物学机制

骨髓瘤骨病（Myeloma Bone Disease,MBD）是多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）最常见、最具致残性的并发症。MBD的发生本质上是骨稳态被打破：一方面破骨细胞活性异常增强，另一方面成骨作用受到抑制，最终导致溶骨性破坏、骨痛和骨折等临床问题。然而，骨髓瘤细胞究竟通过何种方式精确“驱动”骨细胞异常活化，相关机制仍不清楚。

针对这一问题，山东省肿瘤医院刘志强教授团队联合天津市第一中心医院、潍坊市人民医院、北京大学、Mayo Clinic 等国内外团队，围绕骨髓瘤细胞与破骨细胞前体（pre-OCs）之间的直接通讯机制展开系统研究，完成了题为 Tunneling Nanotube-Mediated Intercellular Transport of Filamin A Mechanosensitively Programs Osteoclastogenesis in Myeloma Bone Disease 的研究工作，在Blood杂志发表。该研究首次揭示：骨髓瘤细胞可通过隧道纳米管（tunneling nanotubes，TNTs）将细胞骨架关键蛋白Filamin A（FLNA）定向转运至破骨细胞前体，从而重塑其细胞骨架与力学特性，促进破骨分化和骨破坏，为骨髓瘤骨病的机制研究和靶向干预提供了新的理论基础。

研究团队建立了骨髓瘤细胞（MM）与破骨细胞前体（pre-OC）的直接共培养体系，观察到两类细胞之间可形成大量 TNT 样连接结构。进一步结合稳定同位素标记（SILAC）与正负双重筛选策略，研究者从MM向pre-OC转运的蛋白中锁定了 FLNA 这一关键分子。实验结果表明，FLNA 不仅能够沿 TNT 由MM转移至pre-OC，而且是驱动破骨分化的重要效应分子。无论是在体外干扰表达还是在小鼠中条件性敲除FLNA，都会显著抑制成熟破骨细胞形成，并减少丝状伪足、板状伪足及足小体（podosome）的数量、覆盖面积和稳定性；相反，恢复 Flna 表达，则可明显挽救破骨分化能力和细胞骨架组织状态。这说明，来自MM的 FLNA 对Pre-OC的成熟和功能塑造具有关键调控作用。

机制上，研究团队进一步揭示 FLNA 主要通过两条关键轴线发挥作用：第一，FLNA 作为连接细胞外基质与细胞骨架的“分子离合器”，增强 MAC1–Factin 偶联，激活 Rho 和 MAPK 等信号通路，促进 F-actin 聚合，并提高细胞刚度、牵引力和变形能力，从而重塑破骨细胞前体的力学生物学特征；其二，FLNA 还可直接结合 vinculin，促进其募集至足小体并增强其稳定性，进一步加强足小体组装与骨吸收功能。由此看出，MM并不是被动地“刺激”破骨细胞，而是通过 TNT 精准递送 FLNA，主动重编程破骨细胞前体的骨架结构、黏附装置和机械响应能力。

最后，研究者利用 Vk*MYC 和 5TGM1 等骨髓瘤模型进一步验证了干预TNT转运FLNA蛋白这一通路的潜在治疗价值。结果发现，阻断 FLNA 向破骨细胞转运，可以减轻骨髓瘤小鼠的骨质破坏、抑制破骨活性及相关力学表型，但是对肿瘤负荷并未产生明显影响，提示，靶向 TNT 介导的细胞间物质转运有望通过抑制病理性破骨过程来缓解骨髓瘤骨病，体现出一种区别于传统抗肿瘤治疗的新型干预思路。

这项研究首次从细胞间蛋白质直接转运的角度，阐明了骨髓瘤细胞如何通过TNT将FLNA递送至破骨细胞前体，并依赖MAC1、vinculin、F-actin与足小体相关网络，系统性重塑其力学生物学特征和破骨分化潜能。上述发现不仅拓展了对骨髓瘤骨病发生机制的认识，也提示 TNT–FLNA 轴可能成为干预骨髓瘤骨破坏的重要潜在靶点。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41950002/

制版人： 十一

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