体内CAR-T火了，但国产搞了个更夯的FIC

市场正为礼来20亿美元拟收购Invivo CAR-T研发商Kelonia Therapeutics而感到震惊时，全球首创的国产Invivo TCE已经快步向我们走来。

近日，剂泰科技刚刚通过港交所聆讯，其不仅带着“AI药物递送第一股”光环，同时最令机构投资者关注的管线并非首发管线用于治疗假性延髓情绪（PBA）的MTS-004，而是处于IND/临床前阶段的Invivo TCE资产。

当然，在展开Invivo TCE的探索前，剂泰科技的技术平台也是可圈可点的，公司有人工智能驱动平台（AiLNP、AiTEM及AiRNA），AiLNP负责LNP制剂和脂质发现（建立多元化脂质库）、AiTEM负责小分子制剂开发、AiRNA则负责mRNA的序列设计（专有的UTR生成模型和编码设计序列算法）。

不难看出正是基于在递送系统、制剂开发、mRNA编码序列设计优化等技术能力，剂泰科技的管线开发广度很高，包括口服小分子、mRNA-LNP TCE、LNP递送的mRNA疫苗等。

01、invivo TCE能解决问题吗？

剂泰科技的Invivo TCE管线跟传统的TCE一样，横跨肿瘤、自免两个大疾病领域，而我们需要先厘清的是，传统TCE技术有哪些问题可以被新一代Invivo TCE技术解决？

1）TCE在实体瘤存在的问题

●物理渗透率低 — TCE都难以穿透致密的细胞外基质和基质屏障，到达肿瘤核心的药物浓度不够；

●肿瘤微环境的免疫抑制—T细胞即便被招募进来，面对Tregs、MDSCs、缺氧和代谢竞争，很快耗竭或失活；

●On-target，Off-tumor毒性限制剂量 — 实体瘤靶点往往在正常组织有低水平表达，TCE的杀伤又极其敏感，导致TCE还没达到肿瘤有效浓度，正常器官就已经出现毒性，CRS、ICANS毒性提升也会进一步锁死剂量；

2）自免TCE存在的问题

●耐久性不足，难以实现免疫重置 — 自免患者的一大核心需求是接受治疗后可维持长效缓解，TCE是外源性蛋白药物，打完就代谢掉，相比CAR-T深度耗竭B细胞后可能触发某种免疫稳态重建，存在耐久性不足的问题；

●组织深部穿透差 —— 脾脏、淋巴结、骨髓等组织是B细胞和浆细胞的老巢，相比CAR-T在这些部位驻留完成深度清除，TCE组织浓度和滞留时间都不够；

除去这两个问题，TCE还存在药效学快速耐受、ADA（抗药抗体）、目标细胞负荷太低导致"抗原汇"效应等问题。

剂泰科技的Invivo TCE能解决大部分现有问题吗？如果能，它的上限就非常高。

02、MTS-105，“低难度”的尝试

在实体瘤领域，剂泰科技的Invivo TCE首发管线是MTS-105，这是一款处于IIT阶段Invivo TCE，由编码GPC3×CD3双特异性TCE的mRNA、靶向肝脏LNP的递送系统组成。

为什么说MTS-105是“低难度”的尝试？

因为目前肝靶向药物递送系统开发相对更成熟，LNP进入人体后大部分药物会被肝脏高效摄取；另外GPC3这个靶点的选择也是类似的逻辑支撑，GPC3是超70%肝癌组织高表达的靶点，正常组织接近不表达；MTS-105叠了两层Buff，验证Invivo TCE在较成熟的应用场景转化的可行性。

尽管没有人体临床数据公布，MTS-105在临床前数据中展现出与传统TCE差异化的特征：

1）递送系统带来的药物分布差异：与传统抗体类TCE不同，MTS-105展现出了更强的组织选择性富集。在肝癌原位移植小鼠模型中，MTS-105翻译产生的TCE不仅肝脏/血清的浓度比更高，而传统抗体TCE对照组正好相反。

2）肿瘤高暴露+外周低暴露+宽治疗窗：MTS-105在CD3全人源化肝细胞癌正位移植小鼠模型中，采用每周静脉给药一次、连续3周的方案，剂量为0.05、0.15 或0.5μg/只。结果显示，MTS-105引发剂量依赖性肿瘤消退，其中0.5μg剂量组观察到完全肿瘤消退，并在 84 天随访期内无复发。

这组数据的重要性在于：mRNA-LNP 的肝脏局部递送策略使TCE在肿瘤组织特异性富集，即使外周暴露极低（外周暴露量为传统TCE的1/10）也能产生强效抗肿瘤活性，提示该药效并非仅在高暴露极限条件下成立，且具备较宽的治疗窗。

3）惊喜——肿瘤免疫重塑：MTS-105区别于传统TCE的点在于，除了肿瘤杀伤，他还涉及对肿瘤微环境的改造。

MTS-105免疫微环境变化证据：给药后24小时即可诱导肿瘤内T细胞快速浸润，72小时，杀伤武器（颗粒酶 B）的释放明显增强。免疫组化能看到肿瘤内部 CD8+ T 细胞显著增多，压制免疫反应的 Treg 细胞占比下降。更关键的是，治疗后出现了一群特殊的 CD8+ T细胞，带有 Hspa1a/b 和 Nr4a3 高表达特征，形态上类似组织驻留记忆 T 细胞——可能是84天不复发的原因之一（形成免疫记忆）。

这组结果的深层含义是：MTS-105不依赖单次肿瘤杀伤，可能构成局部免疫重建，有望解决传统TCE在实体瘤用药后快速反弹的问题。

03、自免首发，神秘的MTS-109

剂泰科技自免TCE的首发管线MTS-109是一款没有披露具体三靶点组合Invivo TCE。

虽然没有对外展示靶点组合，在公司招股书里也是有一个比较大的叙事，不仅提到MTS-109在NHP（非人灵长类动物）中可完全清除外周血及组织驻留的B细胞，还具备皮下、静脉及肌肉注射给药潜力，在多个B细胞介导的肿瘤、自免疾病都有很大的潜力。

目前MTS-109仍处于IIT阶段（暂无人体临床数据），临床前数据显示：

先从生物学活性看，以5 μg/kg的剂量将MTS-109以皮下注射给NHP（每3天一次，共3次给药）后观察到B细胞迅速清除、B细胞完全清除，且给药1个月后出现B细胞重建。（MTS-109的剂量潜力或许可以从传统TCE的治疗剂量对比得以体现，比如CLN-978的剂量水平在每周一次100 μg/kg、Teclistamab在每周一次1.5 mg/kg，这可能归功于Invivo机制：LNP + 局部 mRNA 翻译）。

同样公司提到MTS-109比体内CAR-T基准低100-300倍剂量实现完全的外周和深部组织的B细胞耗竭。并且MTS-109使B细胞能够快速耗竭及恢复，在最终给药剂量后约3周开始再增殖。

从目前来看，在研的自免TCE基本上注射频率落在一周一次或者每1-3周一次，MTS-109从现有临床前数据看在深度耗竭B细胞的同时有望做到每月一次注射，从依从性上降低患者治疗负担。

另外，自免领域公司还开发了一款Invivo TCE管线MTS-128，其同时靶向CD19、BCMA，在设计上构建了高亲和力的CD19及BCMA单域抗体且分子规模远小于同类竞品，引入了HSA结合域优化半衰期，MTS-128在体外实验中已展示出高效的B细胞耗竭。

结语：TCE和CAR-T不存在绝对的竞争关系，尽管在某个维度上TCE的“深度”很难追上CAR-T，但TCE的优势在于治疗方案更灵活、更可及、安全性可逆等，而剂泰科技Invivo TCE技术有望破除TCE的局限性，解除目前传统TCE的治疗市场天花板。

Invivo CAR-T那么火，Invivo没理由吃不到这波“体内制造疗法”的红利。

本文源自：瞪羚社