Cell Rep｜董晨团队揭示肠道CD8αα+αβ IEL细胞效应分化的调控机制

肠道作为人体与外界环境隔离的第一道屏障， 其间散布着丰富的免疫细胞类群。 其中肠道上皮层浸润的 带有 αβTCR 的 CD8αα + αβ IEL s （ CD8αα + intraepithelial lymphocytes ）对机体免疫动态平衡维持，局部免疫监视等发挥关键作用。 董晨团队 前期研究发现转录因子 BCL6 对 CD8αα + αβ IELs 谱系在胸腺发育时期的命运选择至关重要， 抑制胸腺激动剂选择 期间 导致的细胞凋亡，促进向 胸腺前体细胞 IELps 的分化成熟 ， 最终 成 为肠道 成熟 CD8αα + αβ IELs ，维持肠道稳态【1】。 然而 BCL6 在肠道成熟 CD8αα + αβ IELs 中的功能尚不明确，且 这群细胞 在肠道 的 功能调控机制 也有待 研究 。

近日，西湖大学董晨团队在Cell Reports杂志在线发表了题为The effector differentiation of TCRαβ+CD8αα+intraepithelial lymphocytes is reciprocally regulated by BCL6 and BLIMP1的 研究论文。该研究系统解析了肠道CD8αα+αβ IELs干性样和效应样亚群发育路径和分化状态，揭示了BCL6和BLIMP1在调控CD8αα+αβ IELs亚群命运决定的关键拮抗性作用，以及在葡聚糖硫酸钠（ DSS ）诱导的结肠炎模型中对两类亚群抗炎和促炎的功能性调控。

该团队的前期研究发现 BCL6 在肠道成熟的 CD8αα + αβ IELs 以及其胸腺前体细胞 IELps 中 均高度表达，通过对肠道中 BCL6 + 和 BCL6 - CD8αα + αβ IELs 进行深度解析，鉴定出两类 分化 功能 明确的亚群：高表达 BCL6 、 TCF1 和 CD160 ，可以进行自我更新并具有分化潜能的干性 样 亚群，以及高表达 BLIMP1 、 GZMB 的终末端分化的效应 样 亚群。 通过追踪 CD8αα + αβ IELs 细胞在各个周龄小鼠和他莫昔芬诱导的 BCL6 示踪小鼠体内的发育情况，并结合细胞过继转移实验，进一步验证干性 样 CD8αα + αβ IELs 具有自我更新和分化的潜能，可重塑体内 CD8αα + αβ IELs 群体 稳态 ，而处于终末端分化的效应 样 CD8αα + αβ IELs 则无法扩增分化和长期维持。

通过对无菌小鼠、 MHC 缺失小鼠以及白介素 12 （ IL-12 ）受体缺失小鼠进行深入探究， 发现肠道菌群、 TCR 信号以及白介素 12 （ IL-12 ） 信号 对 CD8αα + αβ IE Ls 的 效应 样 分化 发挥 重要作用。 通过对干性 样 亚群及效应 样 亚群细胞 TCR 的进一步分析，结合干性 样 CD8αα + αβ IELs 亚群体外分化实验，进一步验证了效应 样 亚群由干性 样 亚群响应 TCR 刺激及 IL-12 信号后分化扩增而来。

在分子机制层面， 研究表明转录因子 BCL6 和 TCF1 促进干性 样 相关基因表达 ， 抑制效应性分子 的表达 ，如 Gzmb 等 ，协同维持干性 样 亚群的稳定。 缺少 BCL6 会促进效应 样 CD8αα + αβ IELs 亚群 的分化，在 DSS 诱导的结肠炎模型中加剧炎症反应。 相反，转录因子 BLIMP1 则对 CD8αα + αβ IELs 的效应 样 分化起到不可或缺的作用 。 BLIMP1 缺失导致 CD8αα + αβ IELs 滞留 于干性 样 状态， 效应分子表达显著降低， 几乎无法分化生成 GZMB + 的效应 样 亚群 ， 增强组织修复能力，降低肠道炎症易感性。

综上所述，该研究系统鉴定了在发育和功能上的明确不同的两类 CD8αα + αβ IELs 亚群 —— 干性样亚群和效应样亚群 ，阐明了外源信号及 内源 转录因子网络对 CD8αα + αβ IELs 分化 、 命运选择的重要调控机制。 此外，该团队近日于 Immunity 杂志 报道肠道上皮层浸润 γδIEL s 也同样包括干性样与效应样两类核心亚群 ， 并通过 IL-12/TCR/STAT4-BLIMP1 通路驱动命运转换和杀伤功能【2】。同期的两篇研究 表明 在肠道非经典 IELs 中 干性样到效应样亚群 分化 调控 的 普适性 ， 提示 IELs 预存了较大的 TCR 多样性，而在环境抗原和细胞因子的影响下，具有特异 gd 和 ab TCR 的 T 细胞会分化成为具有免疫功能的效应性细胞。这些结果 对深入 理解 IEL s 在应对微生物入侵及调控 肠道炎症和稳态提供了重要的理论依据，对靶向肠 炎等肠道疾病 提供了新思路。

上海免疫治疗创新研究院前研究人员、清华大学 免疫所 前博士生 邢奇为 该 论文的第一作者。西湖大学 医学 院 董晨 教授 为 本论文 的 通讯 作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00173-7

制版人：十一

参考文献

1. Xing, Q., Chang, D., Xie, S., Zhao, X., Zhang, H., Wang, X., Bai, X., and Dong, C. (2024). BCL6 is required for the thymic development of TCRαβ(+)CD8αα(+) intraepithelial lymphocyte lineage.Sci Immunol9 , eadk4348. 10.1126/sciimmunol.adk4348.

2. Xie, S., Xing, Q., Zhang, Q., Zhang, H., Sun, Q., Lan, Q., Gu, Z., Pan, B., Wei, P., Fu, Y., et al. (2026). Effector differentiation by stem-like intraepithelial γδ T cells is required for host defense against infection.Immunity59 , 577-597.e577. 10.1016/j.immuni.2026.01.006.

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。