脑声常谈总结｜抑制性神经环路在海马记忆加工中的作用

γ-氨基丁酸能抑制性环路在调控海马功能中至关重要。数十年的表征研究已揭示不同中间神经元如何精细调节网络活动。近期借助基因靶向记录与行为干预技术的研究进一步表明：一类中间神经元通过靶向主细胞的不同亚细胞区域（如胞体、树突或轴突起始段），另一类则通过介导去抑制，共同参与海马记忆的塑造。它们在时间绑定神经元集群、调控突触可塑性、以及整合空间与情境信息等方面发挥独特而互补的作用。

引言

自海马被发现以来，研究已明确其在陈述性记忆与空间导航中的核心作用。海马结构包括CA1-CA3、齿状回、内嗅皮层和下托，通过并行兴奋性通路传递信息。其中，锥体细胞（如“位置细胞”）编码空间与事件内容，而仅占10-15%的抑制性中间神经元则通过调控其活动的时空同步，塑造记忆相关的网络振荡。

关键振荡模式包括：

θ节律（4-12 Hz）：在探索和REM睡眠中主导，支持记忆编码；

θ–γ耦合（慢γ 25–55 Hz 来自CA3，快γ 60–100 Hz 来自内嗅皮层）：促进信息整合；

尖波涟漪（SWRs, 110-200 Hz）：在静息和慢波睡眠中出现，驱动记忆巩固。

这些振荡依赖于不同中间神经元亚型的精确时序抑制。根据靶向部位和分子标记，主要分为三类：

1. PV⁺细胞（如篮状细胞、轴突-轴突细胞）：靶向胞体或轴突起始段，控制输出增益与时序；

2. SOM⁺细胞（如OLM、双层细胞）：靶向树突，调节输入整合与可塑性；

3. VIP⁺细胞：多为中间神经元特异性中间神经元（IS），通过解除抑制动态调控网络状态。

这些中间神经元不仅维持振荡节律，还在特定相位诱导突触可塑性（LTP/LTD），依赖NMDAR、钙信号及蛋白合成，最终促成记忆印迹（engram）的形成与稳定。

海马CA1 区主要的抑制性中间神经元类型

海马CA1区不同类型GABA能抑制性中间神经元的形态、分布以及它们在神经环路中的连接模式。

海马抑制性中间神经元虽高度异质，但其功能主要由连接模式和输出突触的亚细胞靶点决定，据此可分为四大类：胞体周围抑制性（ST）、轴突-轴突细胞（AAC）、树突抑制性（DT）和中间神经元特异性（IS）。

ST与AAC细胞共同调控锥体细胞（PCs）的放电时序与节律同步。ST群体以PV⁺篮状细胞（PV-BCs）为主（占CA1中间神经元约18%），具有快放电特性，接收密集兴奋性输入并通过前馈与反馈抑制广泛作用于PCs；值得注意的是，PV-BCs对投射至杏仁核的深层PCs抑制更强，而更多接收来自投射至前额叶皮层（mPFC）的浅层PCs的兴奋输入。AACs则靶向PCs的轴突起始段，近年光遗传研究证实其在活体中确实发挥抑制作用，抑制PC放电。PV⁺细胞之间还通过缝隙连接耦合并相互抑制，也抑制SOM⁺（如BiC、OLM）和CCK⁺中间神经元。

CCK⁺篮状细胞（约占9%）是另一类胞体抑制来源，但与PV-BCs不同：其兴奋输入稀疏，整合时间窗更长，通过非同步GABA释放提供反馈抑制。PV-BCs与CCK-BCs相互抑制，形成功能分离：前者主导快速、精确的瞬时抑制，后者参与慢速、持续的调控。

DT中间神经元靶向PCs树突，调控兴奋性输入的整合与可塑性。其中研究较多的是SOM⁺细胞，主要包括：双层细胞（BiCs，约6%）：抑制PC近端树突，接收PV⁺细胞强抑制，其轴突分布与Schaffer侧支输入区重合，专司该通路调控；OLM细胞（约4%，占SOM⁺细胞50%）：提供远端树突反馈抑制，整合内嗅皮层穿通通路、丘脑再联合核、杏仁核及中缝背核等SLM层输入；腹侧OLM细胞表达烟碱α2受体（OLMα2）响应隔核胆碱能信号；OLM细胞还可通过抑制其他中间神经元实现去抑制，促进Schaffer侧支输入整合。

IS中间神经元专一靶向其他GABA能细胞，通过调控抑制网络间接调节信息流。CA1中已鉴定四类IS细胞，其中两类被深入研究：

IS-3细胞：共表达VIP和钙结合蛋白CR，胞体位于PYR/RAD层，高输入阻抗、易兴奋，接收Schaffer侧支和穿通通路输入（具短时程易化和NMDAR依赖的树突放电），优先抑制OLM和BiC等SOM⁺细胞；

VIP-LRP细胞：长距离投射型，表达VIP和M2受体，支配CA1（主要靶向OLM细胞）和下托（同时靶向PCs与中间神经元），显示区域特异性功能。

近年研究多借助PV-Cre、SOM-Cre和VIP-Cre小鼠分别操控这三类群体，虽存在标记交叉的局限，但仍清晰揭示：PV⁺（ST/AAC）主导快速振荡（θ/γ/SWRs）与PC同步；SOM⁺（DT）调控树突输入整合与编码；VIP⁺（IS）通过去抑制动态调节网络状态，支持行为依赖的记忆加工。

这些特化的抑制微环路共同构成海马记忆计算的精细调控基础。

CA1 区抑制性中间神经元在网络振荡过程中的活动模式

海马CA1区抑制性中间神经元的研究方法以及不同神经元在动物不同行为状态下的活动模式差异：

研究技术方法：如何记录并识别海马体的中间神经元

在体记录+细胞标记技术：

1. 先给小鼠植入电极，同时记录局部场电位（脑区群体活动）和单细胞放电（单个神经元的电活动）；

2. 记录后通过“细胞旁标记技术”，结合分子标记（如PV/SOM/VIP）和神经解剖（形态），确定被记录神经元的类型。

在体光遗传+行为学记录

1. 给小鼠海马CA1区注射光遗传病毒（红色激光激活/抑制特定神经元）；

2. 让小鼠在跑步机上运动，同时记录局部场电位，研究神经元活动与行为的关联。

神经元活动模式

不同中间神经元在“安静状态”和“运动状态”下的放电特征：

放电频率与脑电节律的关联

在运动状态（对应高频脑电活动，记忆编码活跃期）：

PV⁺篮状细胞（PV-BC）放电频率显著升高，增幅最为突出；锥体细胞（CA1 PC）放电也增强，但幅度较弱；SOM⁺神经元（包括BiC和OLM细胞）放电频率轻度上升。

而在安静状态（对应平缓脑电，常与记忆巩固相关）：

VIP⁺中间神经元（包括IS-3和VIP-LRP细胞）表现出更高的基础放电活性，运动时反而减弱。

直接对比可见：PV⁺和SOM⁺类中间神经元在运动时被激活，而VIP⁺类则在安静时更活跃。这一互补模式表明，海马抑制性环路根据行为需求动态分工。

运动/探索期间，PV⁺和SOM⁺神经元增强对锥体细胞的调控，支持感觉输入整合、空间编码与θ-γ振荡同步；

静息/休息期间，VIP⁺神经元主导可能通过去抑制机制调节网络状态，为尖波涟漪（SWRs）和记忆重放创造条件。

因此，不同类型中间神经元的行为状态依赖性活动，构成了海马在记忆编码与巩固之间灵活切换的神经基础。

CA1 区抑制性中间神经元中，依赖活动的突触可塑性

海马CA1区的网络振荡由锥体细胞（PCs）与中间神经元动态互作产生并通过多种突触可塑性机制调控记忆形成。在空间学习中，PCs的放电模式受PV⁺（靶向胞体）和SOM⁺（靶向树突）中间神经元的精细调节。

θ振荡（4–12 Hz）和嵌套其中的γ振荡（30–100 Hz）是诱导可塑性的关键节律。当PCs与中间神经元同相放电时，可在SOM⁺ OLM细胞或PV⁺细胞的兴奋性输入上诱导Hebbian型LTP：SOM⁺ LTP通过抑制其他树突抑制性中间神经元，间接增强Schaffer侧支输入整合；PV⁺ LTP则强化其与PC的耦合，提升后续尖波涟漪（SWRs）期间的同步性，促进记忆巩固。这些LTP依赖mGluR或CP-AMPAR介导的Ca²⁺信号并需蛋白质合成，可持续数小时至睡眠期。

相反，当PV⁺细胞与PCs不同相放电（如θ波峰 vs. 波谷）可诱导反Hebbian型LTP；而持续同相活动则转为LTD，导致PV⁺-PC功能解耦。这种LTD可能通过去抑制使过时的记忆印迹变得可塑，支持空间重映射和新记忆形成。

此外，中间神经元输出到PCs的抑制性突触也具类型特异性可塑性：θ活动中，PV⁺→PC突触发生iLTD，SOM⁺→PC突触发生iLTP，协同调控远端与近端兴奋性输入的整合，稳定PC表征。

总之，兴奋性→抑制性突触的可塑性调控中间神经元活动时序，抑制性→兴奋性突触的可塑性调控PC输入整合。两类机制互补，共同支撑海马在记忆编码、巩固与更新中的动态计算功能。

海马CA1 区中间神经元在情境恐惧记忆编码与巩固中的作用

a：情境恐惧记忆的行为范式

这是经典的恐惧条件化实验：

小鼠在环境中接受厌恶性刺激（US，如电击），形成“环境→危险”的关联记忆；

中间：经过一段时间的延迟；

右侧：再次将小鼠放回相同环境，小鼠会表现出僵直（恐惧反应），说明情境记忆已巩固。

b：头部固定小鼠的多模态实验平台

用于在控制环境中精准操控/记录神经元活动：

小鼠头部固定在跑步机上，可施加多种刺激（声音、光、气味）、厌恶性刺激（US：气流冲击）、奖赏（水）；

结合光遗传学、电生理记录等技术，能实时调控特定神经元（如SOM⁺、PV⁺）并观测行为变化。

c：海马CA1区的神经环路（SOM⁺、PV⁺中间神经元的功能分工）

图中展示了海马CA1区的细胞连接模式（纵轴为海马分层：SLM → RAD → PYR → O/A）。主细胞为锥体神经元，接收来自内嗅皮层的谷氨酸能兴奋性输入，并产生动作电位输出。两类关键的抑制性中间神经元通过靶向锥体神经元的不同亚细胞区域，协同调控其活动：SOM⁺中间神经元（绿色）主要接收内侧隔核的胆碱能输入和情境线索（Context CS），投射至锥体神经元的树突区域（位于RAD和SLM层），调节其对远端兴奋性输入的整合；而PV⁺中间神经元（红色）则接收来自前额叶皮层（mPFC）和杏仁核的信号，靶向锥体神经元的胞体和轴突起始段（PYR/O/A层），控制其放电阈值与群体同步性。二者通过在空间（树突 vs. 胞体）和功能（输入整合 vs. 输出调控）上的分工协作，实现对锥体神经元活动模式的精准时空调控，从而支撑海马依赖的情境记忆编码。

d：SOM⁺、PV⁺中间神经元在记忆各阶段的特异性作用

情境恐惧记忆（CFM）的形成与巩固依赖于海马CA1区不同中间神经元的阶段性调控。在记忆编码阶段，SOM⁺中间神经元的活动至关重要，其功能被抑制会显著损害CFM的初始获取；而在记忆巩固阶段，PV⁺中间神经元发挥关键作用，其沉默不仅削弱CFM的长期稳定性，还会破坏海马尖波涟漪（120-250 Hz）与前额叶纺锤波（12-16 Hz）之间的耦合，而这种跨脑区振荡同步被认为是记忆巩固的核心神经机制。在正常情况下，海马与前额叶之间有效的振荡协同，加上杏仁核对情境线索（CS）与威胁刺激（US）的成功关联，共同保障了CFM的完整形成与存储。

总结

1. 精准的时空抑制是形成功能性锥体细胞集群的基础，这些集群通过θ节律、γ振荡和尖波涟漪等网络振荡编码空间与情境信息；

2. 振荡过程中，中间神经元的输入/输出突触可诱导多种形式的长时程突触可塑性（LTP/LTD），支撑记忆印迹的稳定。

尽管这三类因遗传工具成熟而研究深入，海马抑制性神经元实际具有高度异质性，其他群体同样重要：CCK⁺中间神经元（如CCK-BCs和Schaffer侧支相关细胞）调控近端树突抑制，其全脑激活可影响社交、物体及情境识别；常春藤细胞等nNOS⁺神经元可能通过缓慢抑制和GABA容积传递，全局调节树突兴奋性； 长距离投射（LRP）的GABA能细胞或参与跨脑区同步，促进系统级记忆巩固。

此外，环路去抑制（如IS细胞抑制其他中间神经元）是一种关键计算机制，但其功能性依赖于靶细胞处于活跃状态且具有严格的时间特异性，随行为和网络状态动态调整。中间神经元活动本身也受行为状态强烈调制，例如运动期间某些中间神经元持续放电，可能维持整体兴奋性稳态。

值得注意的是，不同中间神经元亚型表达特异的神经调质受体组合（如5-HT、DA、NE、神经肽受体），使其能响应行为相关的神经化学信号；同时，部分中间神经元自身释放神经肽，构成尚未充分探索的“调制维度”。这些机制可能协同抑制/去抑制回路，在特定行为状态下精细调控锥体细胞活动与可塑性。

总体而言，海马中间神经元不仅在毫秒到秒级时间尺度上实现锥体细胞集群的时间绑定，还整合空间、情境与内稳态信息，直接调控记忆印迹的形成与提取。未来需进一步解析各类中间神经元的特异性功能、连接逻辑及其与神经调质系统的交互，以揭示海马抑制环路支持记忆的完整计算原理。

文章来源：

Topolnik, L., Tamboli, S. The role of inhibitory circuits in hippocampal memory processing. Nat Rev Neurosci 23, 476–492 (2022). https://doi.org/10.1038/s41583-022-00599-0

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