Cell！北京大学邓宏魁团队：p53是化学重编程的关键“守护者”

如何安全、高效地将成体细胞转化为诱导多能干细胞（iPSC），是再生医学领域的核心挑战之一。传统方法依赖导入Yamanaka转录因子（如OCT4、SOX2、KLF4、c-MYC），但这一过程会诱发DNA损伤和癌基因激活，从而激活细胞的“基因组守护者”——p53蛋白。p53会引发细胞周期停滞、衰老或凋亡，严重阻碍重编程效率。因此，过往研究普遍认为，抑制p53是提升iPSC诱导效率的必要手段，但这无疑增加了基因组不稳定和致瘤风险。如何在重编程中平衡p53的“安全监管”与“效率阻碍”功能，成为长期悬而未决的难题。

2026年，北京大学邓宏魁院士团队在《细胞》（Cell）杂志发表了题为“p53 safeguards chemical reprogramming of human somatic cells toward pluripotency”的研究论文。该研究由邓宏魁院士、成林研究员和孙仕成研究员共同通讯，首次揭示了在完全使用小分子诱导的化学重编程（CiPSC）体系中，p53不仅不是障碍，反而是不可或缺的关键因子，为安全高效的细胞重编程开辟了新路径。成林为第一作者兼共同通讯作者，王杨璐、杨芷涵、曹靖宵、彭芳琪为共同第一作者。

研究团队通过对比实验发现了一个颠覆性现象：利用shRNA或CRISPR-Cas9技术抑制p53表达，会严重损害化学重编程的效率，导致几乎无法形成CiPSC克隆；而同样条件下，p53抑制却能显著促进传统转录因子介导的重编程。单细胞测序分析显示，p53缺失的细胞虽然能启动早期基因程序，但无法向真正的多能性状态过渡。它们陷入了过度的上皮-间充质转化（EMT）状态，表现出强烈的间充质特征，失去了形成上皮样CiPSC克隆的能力。机制上，团队鉴定出p53下游的靶基因BTG2是关键效应分子。BTG2能够限制过度的EMT，从而保证重编程沿着正确的“间充质-上皮”转换轨迹进行。有趣的是，化学重编程巧妙地利用了小分子组合来“扬长避短”：一方面通过RAR激动剂TTNPB上调p53和BTG2表达，发挥抗过度EMT的“守护”功能；另一方面借助TGF-β抑制剂616452抑制p53的另一个下游靶基因p21，避免了细胞周期停滞，从而在维持细胞增殖的同时保留了p53的基因组监护作用。

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