AbMole 丨 FIN56 通过降解 GPX4 与调控 CoQ10 诱导铁死亡

FIN56（AbMole，M6731）是一种铁死亡（ferroptosis）诱导剂[1]，其作用机理具有双重性：一方面，FIN56通过诱导谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）蛋白的降解来触发铁死亡（GPX4是胞内重要的铁死亡负调蛋白），这一过程区别于直接抑制GPX4活性的RSL3等化合物，也不同于通过抑制胱氨酸/谷氨酸转运体（system xc⁻）间接影响GPX4的Erastin；另一方面，FIN56（AbMole，M6731）能够结合并激活角鲨烯合酶（squalene synthase），该酶参与甲羟戊酸途径，通过消耗内源性亲脂性抗氧化剂辅酶Q10（CoQ10）来增强细胞对铁死亡的敏感性[2]。

此外，也有研究表明FIN56诱导的铁死亡依赖于自噬机制，自噬抑制可减弱其诱导的氧化应激和GPX4降解，提示自噬介导的GPX4降解在其作用机制中发挥重要作用[3]。在细胞实验层面，FIN56在多种细胞系中展现出铁死亡诱导活性：在HT-1080纤维肉瘤细胞中，5 μM的浓度处理10小时可完全耗竭GPX4蛋白，触发铁死亡；在膀胱癌细胞中，FIN56（CAS No.：1083162-61-1）诱导铁死亡和自噬，且其细胞毒性与mTOR抑制剂Torin 2具有协同作用[3]； FIN56在LN229和U118胶质瘤细胞中，以1 μM的浓度处理24小时可诱导脂质过氧化标志物4-HNE（也是铁死亡经典标志物）的水平显著上升，并导致溶酶体膜通透性增加[4]。

在动物实验层面，FIN56的体内应用主要集中于肿瘤模型研究：在LN229胶质瘤皮下移植瘤裸鼠模型中，4周龄裸鼠接种10⁵个LN229细胞后2周开始给药，治疗组接受FIN56处理，30天后处死动物取瘤，结果显示FIN56治疗可降低肿瘤组织中GPX4水平并增加脂质过氧化[4]。在骨肉瘤小鼠模型中，荷瘤小鼠通过尾静脉注射接受FIN56递送系统治疗，每次注射剂量为7 mg/kg，于第0、4、8、12天给药，联合近红外光照射可显著抑制肿瘤生长并降低肿瘤组织中GPX4和Ki67的表达[4]。

参考文献及鸣谢

[1] Zhang, Y.; Song, Q.; Zhang, Y.; et al. Iron-Based Nanovehicle Delivering Fin56 for Hyperthermia-Boosted Ferroptosis Therapy Against Osteosarcoma. International journal of nanomedicine 2024, 19, 91-107.

[2] Shimada, K.; Skouta, R.; Kaplan, A.; et al. Global survey of cell death mechanisms reveals metabolic regulation of ferroptosis. Nature chemical biology 2016, 12 (7), 497-503.

[3] Sun, Y.; Berleth, N.; Wu, W.; et al. Fin56-induced ferroptosis is supported by autophagy-mediated GPX4 degradation and functions synergistically with mTOR inhibition to kill bladder cancer cells. Cell death & disease 2021, 12 (11), 1028.

[4] Zhang, X.; Guo, Y.; Li, H.; et al. FIN56, a novel ferroptosis inducer, triggers lysosomal membrane permeabilization in a TFEB-dependent manner in glioblastoma. Journal of Cancer 2021, 12 (22), 6610-6619.