Science丨刘赐融、郝世杰、孙怡迪合作发现大脑皮层双梯度组织规律

2026年4月17日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心刘赐融研究 组和孙怡迪研究组联合华大研究院等多家单位，在 Science 期刊发表 An opposing molecular gradient axis underlies primate cortical organization 的研究论文。该研究整合空间转录组学、磁共振成像与逆向神经示踪等多模态技术，发现皮层中存在两个起源相反、方向对立的分子梯度，该梯度分别以初级感觉皮层和古/异皮层为锚点，在出生后发育过程中逐渐精细化，不仅刻画了灵长类大脑皮层细胞组成和功能网络的空间架构，还与丘脑的基因表达及丘脑-皮层投射模式高度协同， 这一发现为长期以来关于大脑皮层扩张与组织起源的学术争论提供了新的整合性解释。

大脑皮层扩张的区域起源之争

大脑皮层是哺乳动物负责感觉处理、运动控制及高级认知功能的核心结构。在灵长类漫长的进化历程中，大脑皮层经历了剧烈的表面积扩张，形成了高度多样化的功能区域。然而，这一复杂的皮层组织究竟是如何构建的？学界长期存在两种截然不同的理论推测。

双重起源假说（Dual Origin Hypothesis）认为皮层源于海马和梨状皮层 两类 古老的异皮层， 通过渐进层状分化向外扩张 。 而 锚点 /系带等多种假说认为，初级感觉皮层是皮层进化和发育的锚点。这些假说在解释皮层扩张模式、区域特化及皮层等级上存在显著差异 ，而这些差异 很大程度上源于既往研究多局限于单一物种或单一尺度，缺乏跨越微观基因程序与宏观 脑网络 架构的系统性证据。因此，亟需开展跨尺度、多模态的跨物种研究，在全脑尺度上揭示大脑复杂架构的演化规律。

狨猴全 脑3D多模态数据整合

要全景式解析灵长类大脑的组织原则，须将微观的基因表达信息与宏观的神经连接数据进行整合。然而，传统研究面临着巨大的技术挑战：灵长类大脑体积巨大且皮层高度折叠（沟 回），一方面，复杂的沟回导致二维切片往往难以垂直于皮层表面切割，从而无法完整采样皮层所有的层状结构；另一方面，这也极大地增加了二维切片数据进行三维重建、跨模态配准以及全脑可视化分析的难度。

为此，研究团队选择了 “ 普通狨猴 ” （Common Marmoset）作为 动物 模型。作为一种小型新世界猴， 狨 猴大脑保留了灵长类皮层的所有核心区域，且表面光滑 缺少 沟回。 其 二维切片能够完整覆盖皮层各层结构，更大幅降低了数据重建与配准的复杂性。

依托这一优势模型，团队利用Stereo-seq高精度空间转录组技术，采集了覆盖全脑的空间转录组切片，并进行了精确的分层和细胞注释。在此基础上，团队开发了一套三维重建框架，实现了 大批量 二维空间 转录组 数据与解剖MRI、静息态/任务 态功能 MRI以及逆向神经示踪数据在同一坐标系下 的 精确配准。为了克服曲面分析的难题，研究人员进一步开发了流线分析方法，将三维 空间 转录组 分割 并展平为二维 平 面图，从而在 全皮层尺 度上清晰地解析了基因、细胞与功能网络的对应关系 。

两个相反的 分子梯度：灵长类大脑皮层组织的根本原则

依托这一高精度的全脑 整合 图谱，研究团队对细胞类型和基因表达的空间分布进行了深入分析。研究显示，皮层中的特异性基因和细胞类型并非随机分布，而是受控于一个全 皮层 尺度的 “ 相反 分子梯度” ：

• Pr 梯度： 锚 定于初级感觉皮层（包括初级视觉皮层、初级听觉皮层和初级躯体感觉皮层），向联合皮层方向逐渐减弱；

• Al梯度： 锚 定于边缘皮层/边缘旁皮层（包括内嗅皮层和梨状皮层），同样向联合皮层方向递减。

这两条梯度呈现显著的负相关，而联合皮层则位于这两条梯度的交汇区，表现出混合的 分子特征。 这种分子特征的对立在整个大脑皮层表面形成了一个连续的、覆盖全脑的“ Pr -Al分子梯度轴”。该梯度 轴不仅 是灵长类大脑皮层细胞类型和基因表达空间分布的主导维度，该梯度在局部空间上的剧烈跃变 也 精准界定了皮层区域的解剖边界。 跨物种分析显示，相似的双向梯度模式在小鼠、猕猴和人类大脑中同样存在，表明这可能代表了哺乳动物皮层组织的一个基本规律。

进一步发育分析显示 ， Pr -Al分子梯度 轴并非 在成年期才突然出现，而是作为一种先天的“原始蓝图”，在出生时（P0）即已存在雏形。在出生后的发育过程中，该梯度经历了一个显著的“精细化”过程。随着大脑的发育， Pr 与Al两极的分子特征差异显著增强，原本相对弥散的基因表达模式逐渐“锐化”，形成了成年期界限分明的分布格局。这一发现表明，灵长类皮层的组织原则是由先天遗传程序设立初始框架，并通过后天的神经发育与潜在的感觉经验输入共同塑造，最终完成了皮层区域的功能特化。

这一 系列 发现统一了关于皮层起源的长期争论：“双起源假说”所强调的古/异皮层，与“分子锚点假说”所强调的初级感觉皮层，实际上并非相互排斥的竞争理论，而是同一条组织轴线上方向相反、相互对抗的两个“对立锚点”。这两个梯度的相互作用共同构建了皮层的复杂蓝图，而那些负责高级认知功能的联合皮层，则恰好形成于这两个强烈分子梯度的交汇与平衡区域。

皮层-丘脑的 分子梯度和连接模式的深 度协同

大脑皮层的区域形成与进化发育，与丘脑保持着紧密的协同关系。基于此，研究团队进一步探究了这一皮层组织原则是否延伸至皮层下结构。研究发现 Pr -Al分子梯度 轴并非 皮层独有，而是与丘脑的基因表达模式形成了“镜像”对应 ，并已知的丘脑-皮层投射拓扑结构相吻合。具体而言，投射至初级感觉皮层的丘脑核 团表达 Pr 相关基因，而投射至边缘皮层的核团则富集Al相关基因。这种皮层-丘脑的分子耦合在 狨 猴中显著强于小鼠，提示灵长类可能具有更紧密的皮层-丘脑协同发育机制。

进一步的全 脑分析 显示，这种分子协同性 和 解剖连接 相关 ：作为皮层广泛投射靶点的背侧纹状体，也高度复刻了这一互斥梯度特征；相比之下，在杏仁核、小脑等与皮层连接相对较弱或间接的结构中，该梯度特征则显著减弱或消失。

默认模式网络分析与听觉皮层的跨物种分析

基于这一全新的梯度理论，研究团队进一步对 狨猴全 脑的15个功能网络进行了系统性解析。结果发现，默认模式网络（DMN）在所有网络中处于最独特的地位——它恰好位于 Pr 与Al梯度的最大交汇区（Intersection Zone），并表现出最为复杂和异质的基因表达特征。深入分析显示，DMN的构建需要远超其他网络的庞大基因集，这反映了其作为最高级认知网络在分子层面的特殊性。有趣的是，尽管 狨 猴的额极在解剖连接上尚未像人类那样高度扩张，但其分子特征已与DMN高度融合。这表明，灵长类大脑高级认知网络的分子蓝图早在解剖结构大规模扩张之前可能就已确立，为理解人类高级认知的起源提供了新视角。

更令人意外的发现出现在听觉皮层（ 双梯度的 P r 端） 。 尽管猕猴在亲缘关系上与人类更近，但人类听觉皮层的基因表达模式却与 狨猴更为 接近，呈现出一种独特的“趋同进化”特征。这种分子层面的相似性可能与两者共同具有的复杂社会性发声行为（如人类的语言交流和 狨 猴的社会性呼唤）密切相关 ， 这表明 狨猴对于 研究人类听觉与发声行为具有重要的参考价值，也为探索人类语言能力的生物学起源提供了潜在的分子线索。

综上所述，本研究揭示了“互斥分子梯度”是灵长类大脑皮层组织的根本原则，统一了关于皮层扩张起源的长期争论。该梯度轴连接了微观分子特征与宏观解剖功能架构，为精确界定皮层边界、解析皮层-皮层下关系、刻画功能网络以及识别物种特异性分子特征提供了坚实的生物学基础。这项工作确立了该梯度轴作为灵长类大脑组织的“核心骨架”，为深入理解灵长类大脑的演化与组织规律奠定了理论基石。

研究摘要图

中国科学院脑智卓越中心 刘赐融研究员 、孙怡迪研究员、杭州华大生命科学研究院郝世杰副研究员、澳大利亚莫纳什大学Marcello G. P. Rosa教授为该论文共同通讯作者。脑智卓越中心联合培养研究生黄智、杨倩倩、李生龙、朱晓嘉、林霁煊，助理实验师王贺为该论文共同第一作者。

https://doi.org/10.1126/science.aea2673

制版人： 十一

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