Sci Adv | 邢毅团队开发基于长读长RNA测序的罕见病诊断利器

全球约有 3 亿人受到罕见病的困扰，这些疾病往往导致严重的健康问题、早期死亡以及沉重的经济负担 。尽管临床检测已广泛普及，但 New England Journal of Medicine 报道，只有不到 30% 的罕见病患者能够获得分子诊断【1】，凸显了对更先进诊断工具的迫切需求 。

针对这一严峻挑战，2026年4月16日，美国 费城儿童医院（ Children ’ s Hospital of Philadelphia ）邢毅教授团队 及合作者 在Science Advances上发表了文章Targeted long-read RNA sequencing for rare disease diagnosis and variant interpretation，推出了针对罕见病诊断的靶向长读长RNA 测序及数据解读平台—— STRIPE （Sequencing Targeted RNAs Identifies Pathogenic Events）。尽管全外显子（WES）和全基因组测序（WGS）已普及， 但大量患者 仍面临诊断瓶颈， 重要 原因 之一 是 DNA 测序难以解读 基因组 变异 对RNA的影响 。STRIPE 通过对全长转录本的高分辨率 分析 ，能够识别标准检测手段无法发现的致病事件，为深陷“诊断奥德赛 （diagnostic odyssey） ”的患者带来了曙光 。

该平台的核心优势在于其与 TEQUILA-seq 技术【2】的深度整合 。 长读长RNA 测序以往因 通量受限 成本高昂限制了其在临床的普及，而 TEQUILA-seq 利用等温链置换扩增技术，自主合成大量低成本 核酸 捕获探针，将单个样本的 靶向长读长 RNA 测序成本降低至约 100 美元 ，且能轻松覆盖数百个至上千个目标基因 。这种经济高效的方法使 科研及临床人员 能针对特定罕见病 相关的致病基因 （如 先天性糖基化障碍或线粒体病 ）进行“超深度”测序， 在保持转录本异构体定量准确性的同时， 极大提升了对低表达致病基因的检测能力， 使其具备了临床大规模部署的实用价值 。

除了 诊断价值 ，STRIPE 还揭示了 基因组 变异致病的新机制：供体剪接位点变异会激活隐蔽的 内含子多聚腺苷酸化（ Intronic Polyadenylation , IPA） 位点，导致转录本截断 。这一发现为 U1 snRNP 对 抑制转录本截断的“远程控制”（telescripting）功能【3】提供了直接 的医学 遗传学证据 。这类变异导致的转录本截断在传统的 短读长RNA 测序中常被误判为 可变剪接位点或内含子保留 ，而 STRIPE 的全长转录本测序能力则清晰展现了致病 的 分子机制 。

在对 88 名受试者的 研究 中，STRIPE 成功解决了多个长达十年的诊断难题 。 例如，在 ALG1 基因相关的 一个先天性糖基化障碍 病例中，由于该基因存在多个高度相似的伪基因，标准测序无法准确 分析 ，而 STRIPE 利用 长读长RNA 测序成功识别了致病基因及变异。

目前，STRIPE 平台 已在 费城儿童医院的多个临床 部门 中应用于 500 多名患者 ，成为该医院 “组学计划”（Omics Initiative）的重大成 果 。 费城儿童医院创立于1855年，是北美第一所儿童医院，在 罕见病 及精准医学领域享有盛誉。 STRIPE 平台 从“基因诊断到致病机制再到靶向治疗”的桥梁作用， 不仅大大提升了罕见病诊断和变异解读的能力，也 为反义寡核苷酸（ASO）等精准疗法提供了设计依据。

这一成果凝聚了邢毅教授在转录组学及计算生物学领域二十五年的科研探索 。其科学生涯始于 2001-2006 年在 美国加州大学洛杉矶分校（ UCLA ） 攻读博士期间 ，基于第一代转录组技术EST测序 奠定的 “剪接图”（ S plicing G raph） 理论 基础。在 此 阶段，他于 2004 年发表了从序列片段中重建 转录本 异构体的 “多重组装问题”（Multiassembly Problem） 论文【4】；随后在 2006 年提出了用于 转录本 异构体 定量 的 “异构体 EM 算法”（ I soform EM A lgorithm）【5】。这些模型捕捉了可变剪接 及转录本异构体 的组合复杂性， 成为高通量RNA测序及 转录组分析的理论 及算法 基石 。 邢毅教授 团队 其后在 2014 年发布 基于短读长RNA测序的可变剪接 通 用分析 工具 rMATS【6,7】， 2023 年推出 高度通用且低成本的靶向长读长RNA测序技术 TEQUILA-seq【2】，为开发 STRIPE 构筑了 技术积累 。2026 年 STRIPE 的发布，完成了从最初的 发展计算 理论 ， 到构建全球通 用 工具，再到解决生命 医学 一线临床难题， 跨越了 二十五 年 、 四代转录组技术 的科学 历程 ， 成为 计算生物学向精准医学转化的 一个标志性成果 。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady9895

制版人： 十一

参考文献

1. Wojcik, M.H., Lemire, G., Berger, E., Zaki, M.S., Wissmann, M., Win, W., White, S.M., Weisburd, B., Wieczorek, D., Waddell, L.B. et al. (2024) Genome Sequencing for Diagnosing Rare Diseases.N Engl J Med, 390, 1985-1997. PMC11350637.

2. Wang, F., Xu, Y., Wang, R., Zhang, B., Smith, N., Notaro, A., Gaerlan, S., Kutschera, E., Kadash-Edmondson, K.E., Xing, Y. and Lin, L. (2023) TEQUILA-seq: a versatile and low-cost method for targeted long-read RNA sequencing.Nat Commun, 14, 4760. PMC10409798.

3. Kaida, D., Berg, M.G., Younis, I., Kasim, M., Singh, L.N., Wan, L. and Dreyfuss, G. (2010) U1 snRNP protects pre-mRNAs from premature cleavage and polyadenylation.Nature, 468, 664-668. PMC2996489.

4. Xing, Y., Resch, A. and Lee, C. (2004) The multiassembly problem: reconstructing multiple transcript isoforms from EST fragment mixtures.Genome Res, 14, 426-441. PMC353230.

5. Xing, Y., Yu, T., Wu, Y.N., Roy, M., Kim, J. and Lee, C. (2006) An expectation-maximization algorithm for probabilistic reconstructions of full-length isoforms from splice graphs.Nucleic Acids Res, 34, 3150-3160. PMC1475746.

6. Shen, S., Park, J.W., Lu, Z.X., Lin, L., Henry, M.D., Wu, Y.N., Zhou, Q. and Xing, Y. (2014) rMATS: robust and flexible detection of differential alternative splicing from replicate RNA-Seq data.Proc Natl Acad Sci U S A, 111, E5593-5601. PMC4280593.

7. Wang, Y., Xie, Z., Kutschera, E., Adams, J.I., Kadash-Edmondson, K.E. and Xing, Y. (2024) rMATS-turbo: an efficient and flexible computational tool for alternative splicing analysis of large-scale RNA-seq data.Nat Protoc, 19, 1083-1104.

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