MedComm | 石蒜碱衍生物靶向ZAP破坏病毒蛋白合成抑制SARS-CoV-2复制

2026年4月6日，中国医学科学院北京协和医学院潘显道/彭小忠教授团队在MedComm（IF 10.7）发表题为“Lycorine Derivative Inhibits SARS-CoV-2 Replication by Reducing −1 Programmed Ribosomal Frameshifting via Targeting ZAP”的文章。在本研究中，我们设计并合成了一系列新的石蒜碱衍生物，并鉴定了一个先导分子，化合物7。发现该化合物具有较好的体外治疗窗口和明确的体内抗病毒活性。机制研究表明，化合物7通过直接结合ZAP-S （E111、E115和F549）破坏了−1PRF过程。这种相互作用增强了ZAP-S的稳定性，从而抑制了移帧效果。这种能力突出了其作为临床开发新型抗病毒药物的候选药物的潜力。

新冠病毒（SARS-CoV-2）及其免疫逃逸变异体的持续演变凸显了开发广谱抗病毒药物的迫切需求。在此研究中，合成了一系列石蒜碱衍生物。这一过程促成了化合物7成为一种有前景的抗病毒候选物的发现。化合物 7 在体外对新冠病毒及其变异体（包括阿尔法、贝塔、德尔塔和奥密克戎）表现出强大的抑制活性。随后，化合物7的抗病毒效果在体内得到了验证。使用化合物7进行治疗显著降低了病毒感染仓鼠体内的病毒载量，并缓解了肺部病变。从机制上讲，化合物7直接靶向锌指抗病毒蛋白（ZAP-S）的短变体，并与特定残基（E111、E115和F549）结合。这一结果通过细胞热转移分析、生物层干涉仪和突变研究得到了证实。这种相互作用增强了ZAP-S的稳定性，并破坏了-1编码框移位（-1PRF）这一关键的病毒多蛋白合成过程。化合物7的抗病毒活性依赖于ZAP-S，因为敲除ZAP-S会使其失效，而过表达则会增强其效果。这些研究结果表明，化合物7是一种新型的抗病毒药物，能够通过靶向ZAP并抑制 -1PRF 来对抗SARS-CoV-2及其变异株。因此，该化合物代表了一种极具前景的治疗策略。

本研究评估了一系列石蒜碱衍生物。化合物7因其良好的安全性和对SARS-CoV-2强效的抗病毒活性，被确定为最有前景的候选分子。化合物7在体外和体内对SARS-CoV-2原始株及其变异株均表现出强大的抗病毒效果。机制研究表明，化合物7通过靶向ZAP蛋白并破坏SARS-CoV-2关键的-1PRF过程来发挥其抗病毒作用，从而有效限制病毒复制。这些结果表明，化合物7可能是一种新型抗病毒候选药物，对SARS-CoV-2及其新兴变异株具有显著的治疗潜力。

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70715