Nat Aging：每4人就有1人携带！阿尔茨海默病最强风险基因的“作恶全链条”，终于被破解了

全球约四分之一的人都携带APOE4基因——这可不是什么值得炫耀的“四分之一中奖率”，因为APOE4是阿尔茨海默病（AD）最强的已知遗传风险因素，它会以基因剂量依赖的方式大幅降低AD的发病年龄。

在全部阿尔茨海默病患者中，APOE4携带者的占比更是高达60%至75%。长期以来，科学家始终困惑：这个基因到底在大脑里启动了怎样的病理程序，最终一步步推动了阿尔茨海默病的发生？

近日，一篇发表在国际顶级期刊Nature Aging上、题为“Neuronal APOE4-induced early hippocampal network hyperexcitability in Alzheimer’s disease pathogenesis”的研究报告中，来自美国格拉斯通研究所的科研团队终于把APOE4的完整“作案链条”查了个水落石出。

而最关键的发现是：这个基因对大脑的破坏，起点远早于记忆减退、认知下降等症状出现的时刻，甚至早于任何可见的阿尔茨海默病病理标志。

研究人员在携带人类APOE4基因的敲入（E4-KI）小鼠中发现，仅5-10个月大的年轻小鼠，就已经出现了海马体区域特异性的神经网络异常“亢奋”。

海马体是大脑负责空间学习和记忆的核心区域，也是阿尔茨海默病中最早受损的脑区之一，而这种异常亢奋，精准地出现在海马体的CA3区和齿状回（DG），CA1区则完全没有出现异常——这恰好与人类APOE4携带者在40岁前就会出现的海马体特定区域过度活跃完全对应。

更值得警惕的是，这些年轻小鼠此时在莫里斯水迷宫的空间学习记忆测试中，表现和携带正常APOE3基因的同龄小鼠毫无差别。

换句话说，大脑的神经网络已经在“偷偷加班”、发出异常的神经信号，而小鼠自身完全没有表现出任何认知异常，就像健康的人类APOE4携带者，在中年时看似一切正常，大脑里的病理进程却早已悄然启动。

研究人员对这批小鼠进行了长期追踪，最终证实：年轻时海马体CA3和DG区的神经元越“亢奋”、异常放电越频繁的小鼠，到了14-18个月的老年阶段，空间学习与记忆测试的成绩就越差。

这种早期神经网络的过度兴奋程度，直接预言了小鼠晚年认知衰退的严重程度，成为了阿尔茨海默病风险的超早期预警信号。

APOE4能诱导早期海马体区域特异性神经网络过度兴奋，这一现象可预测未来的学习障碍

那么，APOE4到底是怎么让神经元变得异常亢奋的？研究者把镜头对准单个神经元，终于找到了核心的“身材悖论”：APOE4小鼠受影响脑区里的锥体神经元和颗粒细胞，比正常APOE3小鼠的同类细胞体积更小、细胞膜表面积更窄。

在神经科学中，神经元的体积和兴奋性有着明确的关联：细胞体积越小，输入电阻就越高，就越容易被激活、产生动作电位，一旦受到刺激就会出现高频的异常放电，这正是神经网络过度兴奋的核心根源。

更有意思的是，正常APOE3小鼠的神经元，也会随着年龄增长出现体积缩小、兴奋性升高的变化，但这一过程要到老年才会缓慢发生；而APOE4就像给神经元的老化按下了快进键，让本该在晚年出现的病理变化，在青年时期就提前上演。

更颠覆学界认知的，是这场病理变化的“真凶身份”。过去科学界普遍认为，大脑里的APOE蛋白主要由星形胶质细胞产生，因此APOE4的神经毒性也应该来自这些神经支持细胞。

但这项研究用清晰的实验结果推翻了这个延续多年的假设：当研究者选择性地从星形胶质细胞中敲除APOE4基因后，小鼠神经元的体积、放电模式没有出现任何改善，异常亢奋的表型纹丝不动。

而一旦在神经元中选择性地敲除APOE4，奇迹发生了——原本体积缩小的神经元立刻恢复了正常大小，异常升高的兴奋性完全回落，放电模式也回归到了和APOE3小鼠一致的正常水平，甚至连细胞体积和兴奋性之间的病理关联也被彻底消除。

原来，真正驱动神经元异常、启动阿尔茨海默病早期病理的，从来都不是星形胶质细胞产生的APOE4，而是神经元自己合成的那一小部分APOE4，这种“内源式”的破坏，比外源的毒性影响更直接、更致命。

研究还进一步厘清了从早期神经元亢奋到晚年认知衰退的完整病理进展，填补了从早期异常到终末疾病之间的关键链条。在年轻APOE4小鼠的CA3区，神经元的兴奋性输入显著增加，而抑制性输入没有变化，直接导致了兴奋-抑制（E-I）平衡被打破，网络兴奋性升高。

而在齿状回区，随着年龄增长，APOE4小鼠会出现进行性的抑制性中间神经元死亡，抑制性信号持续下降，到了老年期，齿状回的兴奋-抑制失衡会进一步加剧，同时高兴奋性的I型颗粒细胞比例显著升高，让神经网络的异常亢奋持续恶化。

而此前的研究已经证实，这种抑制性神经元的进行性丢失，和APOE4小鼠的学习记忆缺陷直接相关，这也解释了为什么早期的神经网络亢奋，最终会一步步发展为不可逆的认知衰退。

为了找到APOE4驱动神经元异常的核心分子，研究人员通过单核 RNA 测序（snRNA-seq）对海马体不同类型的神经元进行了全基因表达分析，再结合6重严格的筛选条件，最终锁定了一个关键分子 ——Nell2。

它是唯一一个同时在APOE4小鼠的CA3区和齿状回区神经元中异常高表达的候选基因，而当神经元中的APOE4被敲除后，Nell2的异常升高也会完全消失。

在此之前，已有研究发现阿尔茨海默病患者的前额叶皮层、脑脊液中NELL2蛋白水平显著升高，其含量与患者的认知功能下降呈负相关，与脑内淀粉样蛋白、tau蛋白的病理水平呈正相关，但从未有研究将它和APOE4的致病机制直接关联起来。

为了验证Nell2是不是APOE4致病的核心“执行者”，研究人员使用CRISPR干扰（CRISPRi）技术，在成年APOE4小鼠的海马体中精准敲低了Nell2的表达。

结果令人振奋：原本体积缩小、异常亢奋的神经元，不仅体积恢复到了正常水平，兴奋性也完全回归了正常状态。这一结果直接证实，Nell2正是APOE4诱导神经元萎缩、异常兴奋的关键介导因子。

更重要的是，它证明了APOE4造成的神经元早期损伤并非不可逆转，即便病理进程已经启动，依然存在有效的干预时间窗口。

当然，这项研究并没有声称已经找到了治愈阿尔茨海默病的终极方法，也没有说敲低Nell2就能完全预防APOE4携带者晚年的认知衰退。

它最核心的价值，是清清楚楚地画出了一条APOE4导致阿尔茨海默病的完整因果链：神经元中APOE4表达上调→Nell2表达异常升高→神经元体积缩小、内在兴奋性增加→海马体特定区域神经网络早期过度兴奋→进行性抑制功能障碍、兴奋-抑制平衡彻底打破→晚年认知缺陷与阿尔茨海默病发病风险大幅升高。

而这条链条上的每一个环节，都可能成为未来阿尔茨海默病超早期筛查的生物标志物，或是药物开发的全新靶点。

该研究的通讯作者Yadong Huang教授表示，APOE4的核心危害，其实是加速了大脑神经元的正常衰老进程，这也解释了为什么APOE4携带者会更早进入阿尔茨海默病的高风险阶段。而过去学界长期把研究重心放在星形胶质细胞上，却忽略了神经元自身产生的APOE4才是始作俑者，这项研究终于为领域指明了全新的方向。

对于全球每4位就有1位的APOE4携带者来说，这项研究带来的远不止风险警示，更有实实在在的希望。它告诉我们，在记忆减退、认知障碍出现的数年甚至数十年前，大脑就已经通过神经网络的异常亢奋发出了预警信号，这种可检测的神经活动，有望成为阿尔茨海默病超早期筛查的全新标志物。

而Nell2这个全新靶点的发现，更让我们看到了针对性干预的可能：未来或许可以开发出精准靶向的药物，抑制Nell2的异常作用，让被APOE4影响的神经元重新 “长大”、恢复平静，从根源上延缓甚至阻断阿尔茨海默病的早期病理进程。

参考资料：

[1]Tabuena, D.R., Jang, SS., Grone, B. et al. Neuronal APOE4-induced early hippocampal network hyperexcitability in Alzheimer’s disease pathogenesis. Nat Aging (2026). doi：10.1038/s43587-026-01096-0

来源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

编辑 | 木白

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