登上Cancer Cell封面：徐瑞华院士等剖析胃癌新辅助免疫化疗异质性响应的遗传和免疫驱动因素

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

新辅助免疫化疗（neoadjuvant immunochemotherapy，nICT）是在手术治疗之前，联合使用免疫治疗药物和化疗药物进行的前期治疗方案。这种组合的优势在于，化疗在杀死癌细胞的同时，可能会释放肿瘤抗原，从而“暴露”癌细胞，使免疫治疗能更有效地激活免疫系统对其进行攻击，从而提高患者的病理完全缓解率，带来更好的长期预后。

尽管新辅助免疫化疗（nICT）可改善胃癌（GC）的治疗效果，但耐药性仍是临床挑战，这凸显了优化患者筛选及克服耐药策略的必要性。

近日，中山大学肿瘤防治中心袁庶强教授、徐瑞华院士作为共同通讯作者（赵齐研究员、黄润杰博士、王朝晔博士、胡佳佳博士及聂润聪副主任医师为论文共同第一作者），在 Cell 子刊CancerCell上发表题为：Dissecting genetic and immune drivers of heterogeneous responses to neoadjuvant immunochemotherapy in gastric cancer 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。

该研究剖析了胃癌的新辅助免疫化疗（nICT）的异质性响应的遗传和免疫驱动因素，揭示了与治疗相关的 5 种肿瘤微环境生态型（EC1-5），提出了对 nICT 治疗响应的标志物，解析了 nICT 治疗耐药性的新机制，并提出了胃癌的多组学分型（MOS）模型。

封面图片：一幅冬日庭院的景象，以梅花引导视线从积雪的屋檐进入灯火通明的房间，描绘了新辅助免疫化疗下胃癌的三种多组学亚型和免疫状态。室外，一朵白雪覆盖的白梅静谧，栖息的鸟儿暗示着以 TREM2+ 巨噬细胞为主的免疫冷肿瘤亚型。室内，一株在暖光下绽放的红梅，鸟儿活跃觅食，象征着富含效应和组织驻留记忆 T 细胞的免疫热肿瘤亚型。穿过格子窗的树枝则代表过渡亚型——TP53 野生型肿瘤从免疫冷肿瘤状态转变为激活状态。这幅艺术作品与这篇研究论文相配，该研究提出了多组学分层，绘制了胃癌异质性治疗反应的遗传和免疫驱动因素。

在这项最新研究中，研究团队通过多组学测序与功能验证，分析了 NEOSUMMIT-01 临床试验中 110 例胃癌患者在接受新辅助免疫化疗（nICT）或单纯的新辅助化疗（nCT）前后的样本。

该研究鉴定出了 5 种治疗相关肿瘤微环境生态型（EC1-5）——T 细胞活化型（EC1）、三级淋巴结构富集型（EC2）、血管生成型（EC3）、细胞外基质富集型（EC4）和代谢活跃型（EC5）。

其中，新辅助免疫化疗（nICT）对 EC1、EC2 和 EC3 有效，但对 EC4 和 EC5 无效。值得注意的是，研究团队进一步揭示了 EC5 的 nICT 耐药性由 APOA1+ 肿瘤细胞与 TREM2+ 巨噬细胞的相互作用所介导。

该研究还揭示了多个与 nICT 疗效相关的生物标志物，包括 SBS19、HLA-B∗15:02 基因型、FDXR 表达水平及 FGFR 通路活性。研究团队进一步整合了基因组、转录组及肿瘤微环境信息，创新性构建了胃癌的多组学分型（MOS）模型，将胃癌患者划分为三种分子亚型——MOS1 型患者肿瘤微环境呈免疫激活状态，nICT 应答率高达 88%，显著优于单纯化疗；MOS2 型患者治疗前为“免疫沙漠”表型，但免疫治疗可诱导效应细胞浸润、提升疗效；MOS3 型患者则持续处于免疫抑制状态，对两种治疗方案均反应不佳。该分型体系已在外部队列中得到验证，为胃癌新辅助治疗的精准分层提供了重要工具。

该研究的核心发现：

• 多组学分析揭示了与治疗相关的 5 种肿瘤微环境生态型；

• FDXR 表达、HLA-B*15:02 以及 FGFR 通路可预测对 nICT 的响应；

• APOA1+ 肿瘤细胞通过 TREM2+ 巨噬细胞驱动 nICT 治疗耐药性；

• 多组学分层模型可改善精准治疗患者的筛选。

总的来说，该研究从机制层面解析了新辅助免疫化疗（nICT） 在胃癌中的作用，为临床决策提供了依据，并揭示了潜在治疗靶点。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00054-1