上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
新辅助免疫化疗（neoadjuvant immunochemotherapy，nICT）是在手术治疗之前，联合使用免疫治疗药物和化疗药物进行的前期治疗方案。这种组合的优势在于，化疗在杀死癌细胞的同时，可能会释放肿瘤抗原，从而“暴露”癌细胞，使免疫治疗能更有效地激活免疫系统对其进行攻击，从而提高患者的病理完全缓解率，带来更好的长期预后。
尽管新辅助免疫化疗（nICT）可改善胃癌（GC）的治疗效果，但耐药性仍是临床挑战，这凸显了优化患者筛选及克服耐药策略的必要性。
近日，中山大学肿瘤防治中心袁庶强教授、徐瑞华院士作为共同通讯作者（赵齐研究员、黄润杰博士、王朝晔博士、胡佳佳博士及聂润聪副主任医师为论文共同第一作者），在 Cell 子刊CancerCell上发表题为：Dissecting genetic and immune drivers of heterogeneous responses to neoadjuvant immunochemotherapy in gastric cancer 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。
该研究剖析了胃癌的新辅助免疫化疗（nICT）的异质性响应的遗传和免疫驱动因素，揭示了与治疗相关的 5 种肿瘤微环境生态型（EC1-5），提出了对 nICT 治疗响应的标志物，解析了 nICT 治疗耐药性的新机制，并提出了胃癌的多组学分型（MOS）模型。
封面图片：一幅冬日庭院的景象，以梅花引导视线从积雪的屋檐进入灯火通明的房间，描绘了新辅助免疫化疗下胃癌的三种多组学亚型和免疫状态。室外，一朵白雪覆盖的白梅静谧，栖息的鸟儿暗示着以 TREM2+ 巨噬细胞为主的免疫冷肿瘤亚型。室内，一株在暖光下绽放的红梅，鸟儿活跃觅食，象征着富含效应和组织驻留记忆 T 细胞的免疫热肿瘤亚型。穿过格子窗的树枝则代表过渡亚型——TP53 野生型肿瘤从免疫冷肿瘤状态转变为激活状态。这幅艺术作品与这篇研究论文相配，该研究提出了多组学分层，绘制了胃癌异质性治疗反应的遗传和免疫驱动因素。
在这项最新研究中，研究团队通过多组学测序与功能验证，分析了 NEOSUMMIT-01 临床试验中 110 例胃癌患者在接受新辅助免疫化疗（nICT）或单纯的新辅助化疗（nCT）前后的样本。
该研究鉴定出了 5 种治疗相关肿瘤微环境生态型（EC1-5）——T 细胞活化型（EC1）、三级淋巴结构富集型（EC2）、血管生成型（EC3）、细胞外基质富集型（EC4）和代谢活跃型（EC5）。
其中，新辅助免疫化疗（nICT）对 EC1、EC2 和 EC3 有效，但对 EC4 和 EC5 无效。值得注意的是，研究团队进一步揭示了 EC5 的 nICT 耐药性由 APOA1+ 肿瘤细胞与 TREM2+ 巨噬细胞的相互作用所介导。
该研究还揭示了多个与 nICT 疗效相关的生物标志物，包括 SBS19、HLA-B∗15:02 基因型、FDXR 表达水平及 FGFR 通路活性。研究团队进一步整合了基因组、转录组及肿瘤微环境信息，创新性构建了胃癌的多组学分型（MOS）模型，将胃癌患者划分为三种分子亚型——MOS1 型患者肿瘤微环境呈免疫激活状态，nICT 应答率高达 88%，显著优于单纯化疗；MOS2 型患者治疗前为“免疫沙漠”表型，但免疫治疗可诱导效应细胞浸润、提升疗效；MOS3 型患者则持续处于免疫抑制状态，对两种治疗方案均反应不佳。该分型体系已在外部队列中得到验证，为胃癌新辅助治疗的精准分层提供了重要工具。
该研究的核心发现：
多组学分析揭示了与治疗相关的 5 种肿瘤微环境生态型；
FDXR 表达、HLA-B*15:02 以及 FGFR 通路可预测对 nICT 的响应；
APOA1+ 肿瘤细胞通过 TREM2+ 巨噬细胞驱动 nICT 治疗耐药性；
多组学分层模型可改善精准治疗患者的筛选。
总的来说，该研究从机制层面解析了新辅助免疫化疗（nICT） 在胃癌中的作用，为临床决策提供了依据，并揭示了潜在治疗靶点。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00054-1
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