Nat Commun：为什么有人易胖？华西医院何金汗/莫莉团队揭示大脑调控体重的新机制

为什么有人喝口水都长肉，有人怎么吃都不胖？很多时候问题不在肠胃，而在大脑管不住食欲和消耗。管不住嘴、懒得动、代谢越来越慢，高热量饮食加上久坐不动，体重一路飙升，血糖也跟着乱掉，根源就是大脑对能量的调度系统失灵了。

我们的下丘脑就像身体的体重控制中心，里面的POMC神经元相当于减脂开关：负责让我们少吃、多烧热量。一旦这个开关出问题，食欲刹不住、耗能上不去，肥胖和各种代谢问题就会找上门。

2026年4月13日，四川大学华西医院药学研究所何金汗、老年医学中心莫莉在《Nature communications》发表题为：“TOX3 in hypothalamic POMC-lineage cells regulates energy balance via the PTEN-AKT signaling axis”的研究工作。

本研究证实，TOX3是下丘脑POMC神经元的关键代谢调控因子。敲除TOX3会加重肥胖与代谢紊乱，过表达则可改善代谢；其通过促进PTEN降解、激活AKT通路增强POMC神经元功能，进而激活棕色脂肪产热耗能。该作用具有POMC神经元特异性，为代谢疾病提供了新治疗靶点。

少了TOX3，小鼠更易胖、代谢差

作者先评估了TOX3在哪表达：公共数据库和 PCR 都显示，它在大脑尤其是下丘脑里含量最高，远高于其他器官和脑区。用原位杂交和免疫荧光标记发现，TOX3只集中在神经元，几乎不在星形胶质细胞、小胶质细胞里表达，单细胞测序结果也证实了这一点。

进一步发现：和正常饮食小鼠相比，高脂饮食胖小鼠的下丘脑 TOX3 明显变少。

于是作者给吃高脂饲料的小鼠下丘脑注射病毒，专门降低神经元里的 TOX3。结果这些小鼠：长得更胖，脂肪组织更重、脂肪细胞更大。肝脏脂肪堆积更多，血脂指标更差。糖耐量变差、胰岛素敏感性下降，出现明显代谢问题。

也就是说：下丘脑神经元里的TOX3越少，越容易胖、代谢越差。

POMC细胞过表达 TOX3改善高脂饮食肥胖

作者做了进一步实验：给小鼠下丘脑POMC谱系细胞增加TOX3的表达（过表达），对照组只注射荧光标记病毒。

结果显示，TOX3 只在目标细胞（POMC 谱系细胞）中增多，不影响其他细胞和相关家族成员。正常饮食时，两组小鼠代谢、体重没差别；喂高脂饲料后，TOX3 过表达的小鼠：体重增加更少，脂肪变多、瘦体重变多；各种脂肪组织变轻，脂肪细胞变小，棕色脂肪脂质积累减少；脂肪组织炎症减轻，肝脏脂肪堆积减少、血脂改善；糖耐量和胰岛素敏感性变好，血清胰岛素水平降低。

也就是说：给POMC细胞增加TOX3能改善小鼠因吃高脂食物导致的肥胖和代谢问题。

雄性小鼠中TOX3通过交感神经调控脂肪代谢

简单来说，脂肪组织的代谢离不开交感神经的调控，那么 POMC谱系细胞里的 TOX3，是不是通过交感神经来调节身体能量平衡的。

作者用高脂饮食喂养两种小鼠：一种是TOX3功能缺失的（PTKO小鼠），一种是TOX3功能增强的（PTOE小鼠）。

对于 PTKO 小鼠（TOX3不够）：棕色脂肪里，帮助合成 “调节脂肪代谢的关键物质（儿茶酚胺）” 的酶变少了，相关的信号物质（去甲肾上腺素）也减少，调节脂肪分解、产热的信号通路变弱；天冷时，它们体温降得更快，脂肪堆积更多，产热能力也变差。但注射一种能激活相关信号的物质后，这些问题就都改善了。

对于 PTOE 小鼠（TOX3过多）：情况正好相反，棕色脂肪里的关键酶、信号物质都变多，产热相关的信号通路更活跃，体重和脂肪也更少。但如果破坏棕色脂肪里的交感神经，它们体重减少的优势就没了；而破坏白色脂肪里的交感神经，却没什么影响。

POMC 谱系细胞中的 TOX3，是通过调节棕色脂肪里的相关信号来控制身体能量消耗的。

研究意义

首次明确了此前未被表征的 TOX3，与POMC谱系细胞内能量稳态关键代谢信号轴的直接功能关联；证实TOX3通过调节下丘脑胰岛素信号，调控POMC 细胞活性，进而通过交感神经控制脂肪组织代谢；还发现TOX3与PTEN的分子相互作用，揭示了新的代谢调节机制，深化了对TOX3生理功能的认知，为肥胖及相关代谢病治疗提供了新靶点和思路。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-71575-w

小编的话：

你是否曾羡慕身边那个“怎么吃都不瘦”的朋友，而自己却仿佛拥有“易胖体质”？华西医院科学家何金汗、莫莉团队发现，这或许不全是肠胃或意志的“锅”，而是你下丘脑里一群POMC神经元中的“代谢开关”——TOX3蛋白在默默调控。它就像体重的内在调度员，若其功能减弱，身体就容易囤积脂肪；若能增强，则可促进燃脂。

所以，体重管理的难题有时并非你不够努力，而是大脑的精密系统需要一点科学的理解与支持。这项研究为我们重新认识“易胖”与“易瘦”提供了崭新的生物学视角。

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