靶点"团灭"一年后，AZ用50亿美元峰值杀回牌桌

2025年，IL-33/ST2这条曾被寄予厚望的炎症通路，经历了 pharmaceutical industry 版的"水逆年"。

5月，再生元/赛诺菲的IL-33单抗Itepekimab在两项COPD三期试验中"一胜一负"，AERIFY-2的失败让市场心头一紧。紧接着7月，罗氏靶向ST2的单抗Astegolimab复制了同样的剧本。两大巨头接连受挫，业界开始严肃质疑：这条通路在慢阻肺中的核心作用，是否从一开始就被高估了？

质疑并非空穴来风。COPD是全球第三大致死疾病，现有标准疗法下仍有超50%患者会经历急性加重，临床需求远未满足。IL-33作为受损气道上皮释放的"警报素"，理论上正是阻断炎症上游的理想靶点。然而理想照进现实的道路，总是布满荆棘。

就在市场信心降至冰点之际，2026年3月，阿斯利康公布了IL-33抗体Tozorakimab两项关键三期试验的阳性结果——在所有吸烟状态、所有血嗜酸性粒细胞水平、所有肺功能分级的患者中，均显示出统计学显著且临床意义显著的COPD加重减少效果。

这不仅使其成为首个在两项复制性三期试验中均获成功的IL-33靶向生物制剂，更以一己之力，扫清了笼罩在该靶点上空近一年的阴霾。

从屡战屡败到一战功成，IL-33靶点上演了惊天反转。这种反转是药物设计、临床策略与疾病机制的深度博弈，也揭开了慢性呼吸疾病创新药研发的残酷真相。

阿斯利康做对了什么？核心在于其实现了对IL-33信号通路的"双重阻断"。

首先是飞摩尔级的超高亲和力。IL-33与其天然受体ST2的结合亲和力极高（约90 fM），抗体必须拥有更强的结合力才能有效竞争。Tozorakimab通过定向进化技术，将亲和力提升至飞摩尔级别，能在IL-33释放的瞬间迅速中和。

更关键的是对IL-33氧化形态的阻断。在COPD患者的氧化应激环境中，还原型IL-33会迅速转化为氧化型IL-33，后者不再结合ST2，而是转而结合肺部高表达的RAGE受体，激活EGFR通路，导致上皮修复延迟、黏液过度分泌，成为驱动疾病进展的关键通路。

在COPD患者，尤其是当前吸烟者的肺部，这条"旁路"可能扮演着比经典ST2通路更关键的角色。而Tozorakimab通过超高亲和力牢牢锁住还原型IL-33，阻止其被氧化，从而从源头切断RAGE/EGFR通路的激活。

这种消炎+修复的双重作用机制，是其区别于同类药物的关键。Itepekimab和Astegolimab主要针对IL-33/ST2通路，这或许能解释为何它们在包含当前吸烟者的临床试验中疗效不足。

Tozorakimab的成功，本质是对IL-33靶点机制深度理解后的精准突破。杰富瑞分析师认为，其广泛的疗效可支撑年收入峰值30亿至50亿美元的预期。

回顾赛诺菲/再生元与罗氏的接连失利，首次将"吸烟状态"这一患者异质性因素赤裸裸地摆在行业面前。它暗示IL-33单抗的疗效可能高度依赖于患者群体的炎症微环境，尤其是氧化应激水平。

巨头们之所以愿意"豪赌"IL-33，源于COPD难以替代的临床价值与市场空间——全球患者约4亿人，中国近1亿。IL-33作为上游警报素，理论上能够覆盖更广泛的炎症类型，潜力人群相比已获批的IL-4/IL-13抑制剂可能扩大一倍以上。

失败的经验促使MNC更深入地思考破局之道。如今，IL-33/ST2通路的研发策略已经开始升级——联合疗法与多靶点双抗成为新方向。

TSLP和IL-33同属上皮细胞释放的警报素，且存在正反馈循环：IL-33能促进TSLP释放，而TSLP又能上调IL-33受体ST2的表达，形成相互放大的炎症风暴。同时阻断两者，理论上可产生协同效应，更全面地抑制上游炎症。

罗氏在Astegolimab三期失败3个月后，便以潜在总额10.7亿美元引进荃信生物的TSLP/IL-33双抗QX031N。全球范围内，康方生物的ST2/IL-4Rα双抗AK-139已进入I期，辉瑞的三抗PF-07264660处于二期临床。赛诺菲则转向联合策略，推进Itepekimab与乌帕替尼的联用研究。

下一个重磅炸弹或许就藏在其中——当然，这也并非坦途。就在4月7日，赛诺菲的TSLP/IL-13双抗lunsekimig在特应性皮炎适应症折戟，再次印证了创新研发的不确定性。

从赛诺菲、罗氏的折戟，到阿斯利康的成功，再到罗氏等药企押注下一代双抗，IL-33靶点在COPD领域的剧情跌宕起伏。一位参与早期试验的临床医生在数据公布后感慨："我们差点就放弃了一个好靶点，幸好有人愿意再试一次。"