PNAS重磅 | 提前“锁死”流感病毒！多国团队发现一种全新抗流感机制

每年流感季，总有人反复中招、高烧咳嗽，也有人长期暴露却始终无症状。这种天然抗病毒免疫力从何而来？

2026年3月30日，西班牙、法国、英国等多国科研机构合作在PNAS发表了题为“Dermcidin has antiviral activity and protects against influenza”的重磅研究，首次揭开谜底：人体汗液、唾液、泪液与鼻咽分泌物中广泛存在的抗菌肽Dermcidin，是阻断流感入侵的核心天然屏障，它不依赖抗体，直接在病毒进入细胞前将其“锁死”，为无症状感染者的免疫优势提供了分子机制解释。

Dermcidin此前仅被认为是皮肤抗菌肽，负责汗液中的细菌、真菌防御。而本次研究突破性发现，它广泛分布在呼吸道病毒三大入侵门户——鼻咽、唾液、泪液，浓度在病毒感染时显著上调，成为黏膜先天免疫的第一道防线。

研究团队从从未出现流感症状的高危医护人员入手，构建cDNA文库筛选抗病毒活性肽，最终锁定Dermcidin为唯一阳性候选。进一步的体外与动物实验双重证实Dermcidin及其活性片段DCD‑1L，对H1N1、H3N2等主流甲型流感毒株均有强效抑制作用，且对人冠状病毒OC43、麻疹病毒等带血凝素HA包膜的呼吸道病毒，同样具备广谱抗病毒活性。

Dermcidin的抗病毒机制完全区别于奥司他韦、扎那米韦，不走神经氨酸酶抑制通路，而是直击病毒入侵核心血凝素HA蛋白，形成三重防御闭环：

1.精准结合HA茎区：DCD‑1L特异性结合HA高度保守的茎部，而非易变异的头部，大幅降低耐药突变概率，这是广谱抗流感的关键；

2.中立pH诱导演变：无需酸性内环境，直接诱导HA从“融合前构象”不可逆转为“融合后构象”，让病毒提前丧失膜融合能力，无法入侵宿主细胞；

3.序列依赖型活性：其抗病毒效力由精确氨基酸序列与空间构象决定，而非单纯负电荷，对照肽与突变肽均完全失效，验证作用特异性。

分子动力学模拟显示，DCD‑1L通过疏水作用、氢键与盐桥稳定结合HA茎区，关键残基S1、E5、K13、L48等维持80%以上结合时长，C端亮氨酸是抗病毒活性核心，缺失会导致效力骤降。这种提前诱崩病毒融合机器的机制，是目前全球唯一在中性pH下实现该效果的天然分子，为抗流感药物开发开辟全新靶点。

进一步，研究人员对比了易感人群与无症状人群的相关数据，得出重磅临床结论：健康状态下，无症状者鼻咽部Dermcidin基础水平是易感者的6倍，唾液中的Dermcidin水平也显著更高；而在流感及其他呼吸道病毒感染期间，患者唾液、鼻咽分泌物中Dermcidin浓度急剧升高，提示机体主动上调防御。基因测序证实，两组人群DCD基因无功能性突变差异，表达量差异是免疫抗性核心，而非基因多态性。

这一发现直接解释了流感流行病学难题：先天高表达Dermcidin的个体，能在病毒定植初期就阻断感染，实现无症状自愈。该分子有望成为流感易感性预测生物标志物，指导高危人群精准防护。

最后，研究人员在BALB/c小鼠模型中证实了Dermcidin的临床转化潜力，实验结果显示：其安全性极高，鼻腔给药50 mg/kg/d、连续4天无体重下降及组织损伤，细胞毒性低于20%；预防效果显著，病毒共孵育组小鼠肺部病毒载量下降1个log10，生存率、临床评分与扎那米韦组无差异，可完全阻断重症发生；但治疗存在局限，感染后3小时给药效果明显减弱，提示其最佳应用场景为前置预防。

从皮肤抗菌到呼吸道抗病毒，Dermcidin的跨界防御，是人体先天免疫的精妙设计。这说明我们的身体早已进化出“不发病”的天然机制，只是长期被忽视。这项研究不仅解答了“为何有人不得流感”的科学问题，更开辟了内源性抗菌肽抗病毒的新领域。随着制剂优化与临床转化推进，这款来自人体自身的“天然抗病毒分子”，有望成为流感大流行下的新型防护武器，让我们从被动治疗转向主动防御，用自身免疫力守护健康。

https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.2424461123

https://medicalxpress.com/news/2026-03-natural-molecule-human-body-flu.html

来源 | 生命科学前沿

编辑 | VOX

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