Nat Commun丨张岩团队揭示APLNR单体-二聚体动态转变机制，助力精准药物设计

G 蛋白偶联受体（ GPCR ）是细胞膜上的 “ 信号兵 ” ，负责将外界信号转化为细胞内的生理反应。其中， Apelin 受体（ APLNR ）被誉为心血管疾病、肥胖和肌肉衰减症等领域极具潜力的药物靶点。然而， APLNR 具有 多变的聚合形式 ， 时而 “ 孤军奋战 ” （单体），时而 “ 成双成对 ” （二聚体） ，从而 引发的复杂信号通路，长期以来 成为 靶 向药物 开发的主要障碍。这些不同的聚合形式 是相互转变还是各自独立地 介 导下游信号 转导 ？它们在激活过程中如何动态转变（图1）？这些问题如同锁住的密码箱，制约着精准药物设计。 只有深入理解药物靶标的作用机制，解析药物靶点的原子密码，帮助我们理解疾病病理过程中 GPCR 不同聚合形式动态变化规律，才能进行精准药物设计。

图 1 APLNR 单体与二聚体激活过程是相互转变或是各自独立 介 导下游信号的示意图

继 2024 年在Cell杂志上成功设计出绝对 G 蛋白信号选择性的 APLNR 激动剂（） ， 为改善心肌肥厚提供全新策略之后，浙江大学医学院张岩教授团队再次取得新进展。近日，该团队在 Nature Communications 上发表最新研究成果，题为 Dynamic Monomer-Dimer Transition in Ligand-induced Apelin Receptor Activation 。这项研究为APLNR靶点药物开发提供了不同聚合形式动态转变机制上的全新见解，从原子层面破解了受体“变形记”的密码。

捕捉受体的 “ 千姿百态 ” ： 12 种 组装体 构象全景式解析

APLNR 形态多变：单体或二聚体，静息或激活，有或无 G 蛋白 结合 。为看清它的变化，张岩团队用冷冻电镜拍下 12 张 “ 高清快照 ”（图2），从无配体静息态、小分子激动剂 AMG986 或 纳米抗体激动剂 JN241-9 结合中间态，到 G 蛋白结合全激活态，首次全景式揭示了单体与二聚体的动态演变轨迹。

图 2 不同状态下单体与二聚体 APLNR 的电镜密度图

三大发现 揭开 APLNR 单体 - 二聚体动态转变的奥秘

发现 一 ：二聚体与单体，信号 “ 偏好 ” 各不同

研究团队通过功能实验发现，尽管 APLNR 的二聚体和单体在激活 G 蛋白的能力上相差无几，但在激活 β- arrestin （与心肌肥厚副作用相关 的信号通路 ）时，单体形式表现出比 二聚体形式更高的效 力 。这意味着，受体是以 “ 单身 ” 还是 “ 成对 ” 的形式存在，直接影响了下游信号的选择性，也解释了为何此前开发的某些激动剂会带来心肌肥厚的副作用 —— 它们可能更容易促使受体以单体形式存在。

发现二： G 蛋白 偶联 是推动二聚体解离的 “ 关键推手 ”

在缺乏 G 蛋白的情况下， APLNR 主要以二聚体形式存在 ， 然而，当引入 G 蛋白后，情况发生了逆转： 单体 -G 蛋白复合物的数量远超二聚体 -G 蛋白复合物 。这说明， G 蛋白的 结合极 大地促进了二聚体解离为单体。进一步的结构比对揭示了背后的机制 ： G 蛋白结合时会与 protB 发生结构 “ 碰撞 ” ，迫使 protB “ 让位 ” 并解离，从而形成更稳定的单体 –G 蛋白复合物 —— 后者的结合界面更为紧密（ 接触 面积 1213 Ų vs. 二聚体中的 917.7 Ų ），这也解释了为何单体复合物是激活终态的优势选择。与此同时，在完全激活态中仍能捕捉到少量二聚体 –G 蛋白复合物，这可能是 G 蛋白与 protB 同时发生旋转、在空间上彼此 “ 妥协 ” 的结果（图3）。

图 3 不同配体激活 APLNR 的过程中单体与二聚动态转变的模式图

（箭头粗细代表构象的占比）

发现三：不同配体 激活时 ， 致二聚体 “ 预解离 ” 能力 强弱有别

这是本研究最令人兴奋的发现之一 ， 强效小分子激动剂 AMG986 无需 G 蛋白 ， 就能 主动诱导 二聚体中的一个单体（ protB ）提前 “ 热身 ” ， 使其 TM6 向外打开（图3）， 二聚体界面变得松散，做好 “ 分家 ” 的准备。相比之下， JN241-9 则 “ 温和 ” 得多 ， 在缺乏 G 蛋白时，它虽然能结合受体，但无法诱导 TM6 的打开， 受体仍 维持在非活性构象。只有当 G 蛋白出现时， JN241-9 结合的二聚体才会发生解离。

简言之，配体自身就已决定了二聚体的 “ 分家 ” 倾向。 AMG986 主动拆解， JN241-9 被动等待。这一差异， 结合下游信号选择性功能实验， 解释了为何 更 强效配体往往伴随更强的 β arrestin 活性和副作用，也为设计 “ 恰到好处 ” 的偏向性激动 剂提供 了分子蓝图。

本工作还进一步揭示了以下关键机制 ：

1. 直观展示二聚体 “ 渐行渐远 ” 的动态过程 ：通过多状态结构比对和冷冻电镜颗粒统计，首次量化了激活过程中单体与二聚体的比例变化，给出了动态平衡的定量描述， 并且 阐明了 动态转变 背后的分子机制。

2. 明确提出 “ 配体依赖的二聚体预解离 ” 概 念： 揭示 了 不同配体诱导 二聚体预 解 离趋势 的差异及其结构基础。

3. 精确搭建 二聚界面 胆固醇 的位置与数量 ：研究者在二聚界面清晰 定位 了胆固醇分子 ，并 初步探究表明，这些胆固醇 簇 如同 “ 减震海绵 ” ，在稳定二聚体结构中发挥着关键作用 ， 为通过干预脂质微环境来调控受体聚合状态提供了全新视角。

这项研究把APLNR从单体到二聚体、从静息到激活的“变形”过程一一定格，深刻揭示了受体不同聚合形式如何动态转变以精细调控下游信号，阐明了G蛋白作为二聚体解离“关键推手”的核心机制，并首次揭示了配体本身在决定二聚体命运中的关键作用。这些发现对于 靶向 APLNR 药物研发具有直接指导意义：一味追求高亲和力、高效能的激动 剂可能 并非最佳策略，需要综合考虑配体对受体聚合状态的影响，寻求 G 蛋白信号与 β- arrestin 信号之间的最佳平衡。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71325-y

制版人： 十一

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