上海
近日，广州中医药大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“S100A14 in Tumor-Derived EVs Targets PIAS3 to Reprogram Astrocytes and Induce Immunosuppressive Microenvironment Promoting Brain Metastasis and Germacrone Reversal Effect”，本研究首次揭示了 S100A14 是肿瘤来源外泌体（EVs）驱动脑膜转移（BrM）的关键分子介质。基于数据独立采集（DIA）的蛋白质组学分析表明，S100A14 在来自细胞（A549 BM3 细胞中 53.2 倍，4T1 BM2 细胞中 2.4 倍）和临床患者样本（5.1 倍）的脑膜转移外泌体（BrM-EVs）中表达始终较高。心内注射小鼠模型证实，S100A14 过表达的外泌体促进了乳腺癌和肺癌的脑膜转移。尤其是，研究人员发现天然化合物吉马酮（GM）是一种很有前景的治疗剂，它能有效抑制肺癌和乳腺癌的脑膜转移进展，且无明显毒性。本研究阐明了肿瘤来源的 S100A14 外泌体促进肿瘤脑膜转移的新机制。此外，吉马酮被证明是一种有前景的预防脑膜转移的治疗药物，其通过特异性靶向 S100A14 发挥作用。
脑转移瘤：现状、挑战与治疗需求
01
脑转移瘤（BrM）是晚期恶性肿瘤的一种严重并发症，也是癌症相关死亡的主要原因。流行病学数据显示，在肺癌（LC）患者中，多达 50% 的患者以及 15% 至 35% 的乳腺癌患者在癌症进展过程中会出现脑转移瘤。由于大脑独特的解剖结构和生理功能，脑转移瘤患者的治疗选择有限。尽管近期的临床试验表明，脑转移瘤对已获批的靶向治疗和免疫治疗表现出初步的响应率，但这些颅内响应往往不够持久，最终导致大多数患者死亡。因此，放疗仍是标准治疗方法，脑转移瘤患者的中位总生存期为 4 至 8 个月。因此，迫切需要研究肿瘤脑转移的机制，并开发有效的治疗策略。
GM 有效破坏了 S100A14-PIAS3 相互作用，重塑免疫抑制微环境，并抑制脑转移
02
研究人员对 GM 与 S100A14 进行了分子对接分析。GM 与 S100A14 的对接分数为 -5.56 千卡/摩尔，氢键形成于 GLU-65 位点。这些结果表明 GM 选择性地与 S100A14 结合。分子动力学模拟显示，复合物系统的均方根偏差（RMSD）值在模拟 5 纳秒后达到稳定状态，均方根波动（RMSF）曲线在 N 端和 C 端区域显示出非常高的值（约 15 埃），表明 GM 结合赋予了 S100A14 蛋白质很高的稳定性。DARTS 实验表明，GM 与 S100A14 的结合稳定了蛋白质的构象，从而降低了其对蛋白水解降解的敏感性。CETSA 实验表明，在较高温度（37 至 85 摄氏度）下，DMSO 组中的 S100A14 大部分变性和降解，而在 GM 处理组中，仍有相当一部分蛋白质保持可溶性和可检测性。蛋白质热变性曲线的这种右移提供了直接证据，表明 GM 在复杂的细胞环境中与 S100A14 结合。
Vs-AS 共培养模型表明，GM 能够显著抑制 S100A14OE EV 诱导的 STAT3 信号通路激活。单核细胞来源的抑制性细胞（MDSCs）募集实验证实，GM 显著抑制了 P-MDSCs的迁移。综合来看，这些数据表明 GM 直接作用于 S100A14，破坏其下游的 PIAS3-STAT3 信号级联反应，从而抑制星形胶质细胞的活化，这对于脑转移的进展至关重要。
GM 有效破坏了 S100A14-PIAS3 相互作用，重塑了免疫抑制微环境并抑制了脑转移
结论
03
总之，本研究首次揭示了肿瘤来源的 S100A14 外泌体促进肿瘤脑转移的新机制。此外，研究人员还发现天然化合物 GM 是一种很有前景的治疗剂，它能有效抑制 S100A14 与 PIAS3 的结合，抑制星形胶质细胞分泌促炎性趋化因子，并重新编程脑肿瘤免疫景观以预防脑转移。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522921
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