Cell Rep Med丨靶向铁蛋白自噬-溶酶体轴：PIKfyve与mTOR合成致死策略在GEP-NET中的机制与临床转化前景

密西根大学转化病理学中心乔源远（Yuanyuan Qiao）和Arul Chinnaiyan团队近期 发表于Cell Reports Medicine的 题为：Targeting theferritinophagy-lysosome axis as a therapeutic vulnerability ingastroenteropancreaticneuroendocrine tumors的 研究，揭示了胃肠胰神经内分泌肿瘤（ GEP-NET ）中一条此前未被识别的代谢脆弱性通路-铁蛋白自噬-溶酶体轴，并提出了一种克服mTOR抑制剂耐药的新型联合治疗策略。

通过激酶组 CRISPR-Cas9 筛选，研究团队发现 PIKfyve 是 GEP-NET 细胞存活的关键必需基因。机制研究表明：

• PIKfyve 通过调控 mTOR-SREBP1 信号轴维持脂质合成，同时介导溶酶体依赖的铁蛋白降解（铁蛋白自噬）；

• mTOR 抑制可诱导 NCOA4 依赖的铁蛋白自噬，增加细胞内可利用铁池；

• PIKfyve 抑制可阻断铁蛋白自噬并扰乱溶酶体铁通量，与 mTOR 抑制产生合成致死效应。

多组学分析（ RNA-seq 、全细胞及溶酶体蛋白质组学）证实，双靶向抑制可下调脂代谢关键基因（ FASN 、 SCD 、 ACACA 、 LSS ），减少铁硫簇蛋白 SDHB ，并诱导肿瘤细胞凋亡。

在多个 GEP-NET 细胞系（ BON-1 、 QGP-1 、 GOT-1 、 STC-1 ）及原位移植瘤模型中， PIKfyve 抑制剂（ apilimod 、 ESK981 ）与 mTOR 抑制剂（ everolimus 、 Torin-1 ）联合给药表现出显著的协同抗肿瘤活性，疗效优于任一单药。值得注意的是，正常胰腺细胞（ HPNE ）对 PIKfyve 抑制剂不敏感，提示良好的治疗窗口。

转化意义：

• PIKfyve 在 GEP-NET 肿瘤组织中显著上调，是一个此前未被识别的代谢依赖性靶点；

• PIKfyve 抑制剂 ESK981 已进入临床研究阶段，具备临床可及性；

• 本研究为开展 PIKfyve 抑制剂联合 mTOR 抑制剂的临床试验提供了机制依据与剂量参考；

• 靶向 “ 铁蛋白自噬 - 溶酶体轴 ” 可作为克服 mTOR 抑制剂耐药的新型策略。

PIKfyve 是 GEP-NET 中克服 mTOR 抑制剂耐药的关键协同代谢靶点；联合靶向 PIKfyve 与 mTOR 可同时扰乱脂质与铁代谢稳态，具有明确的临床开发前景。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00112-6

制版人：十一

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