EMBO Rep丨靶向USP25-LATS1互作解除Hippo通路“刹车”：新型多肽增敏索拉非尼抗肝癌疗效

肝细胞癌（ HCC ）占肝癌病例的 90% ， 2040 年全球新发病例将超 140 万，而 5 年生存率仅 18% 。晚期患者依赖索拉非尼等化疗药物，但仅 30% 患者响应，且 6 个月内易产生耐药，亟需全新治疗靶点与联合策略。

近日，同济大学李昀辉/袁健教授团队在EMBO Reports杂志上发表了题为USP25 aggravates liver cancer development and impairs chemosensitivity by limiting LATS1 activation的研究文章。

该研究证明去泛素化酶USP25作为一种促癌因子，在肝癌组织中高表达。USP25通过对LATS1的K688位点进行去泛素化修饰，抑制LATS1的活化，从而促进肿瘤生长。此外，团队成功开发了一种可穿透细胞的短肽，通过阻断 USP25 与 LATS1 之间的相互作用，恢复 LATS1 活性，激活 Hippo 通路，最终增强肝癌细胞对化疗的敏感性（图1）。

图 1 USP25和LATS1 在调控肝癌化疗敏感性的作用模型

在机制层面，这一研究首次鉴定出 USP25 是调节 LATS1 活性的去泛素化酶。 USP25 与 LATS1 直接结合，特异性移除 LATS1 蛋白 K688 位点上的 K63 链泛素化修饰。这一修饰抑制 LATS1 与伴侣蛋白 MOB1 结合形成活性复合物，导致 LATS1 激酶活性丧失，进而无法有效磷酸化下游的 YAP 蛋白，使 YAP 进入细胞核激活促癌基因转录，最终推动肝癌发展和耐药产生。基于此，该团队开 发的旨在阻断 USP25 与 LATS1 相互作用的细胞穿透肽（ CPP ），可提高 p-YAP 的表达水平，在 细胞系来源的异种移植（ CDX ）模型、患者来源的类器官或 PDX 等多模型 中与化疗药物 索拉非尼联用， 增强癌细胞对化学治疗的敏感性。

综上所述，这项研究从临床样本出发，经过机制解析到转化验证，完整揭示了 USP25-LATS1-YAP 信号轴在肝癌 发生发展和耐药 中的作用 机制，为 肝癌精准治疗 提供新的治疗靶点和增敏策略。

据悉， 同济大学李昀辉副研究员和袁健教授 为本文的通讯作者，该工作主要由 助理研究员李磊和 博士生 王新舒 共同完成。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00749-w

制版人：十一

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