去生殖细胞延寿60%，背后有新瓜？这个蛋白不靠自噬，也促长寿

去掉生殖细胞的线虫，寿命延长了约60%[1]；人类数据中，太监能比普通男性多14-19年[2]……在抗衰老圈，“生殖力下降反而活得久”老生常谈。然而背后的原因，至今还没真正讲清楚。

图注：韩国太监比普通男性的平均寿命要长[2]

一种主流解释是：当失去生殖能力后，身体会把原本用于生孩子的资源，转投到体细胞的自我修复中。比如自噬（细胞清理废物的过程）变强，通常被认为是关键的机制之一

然而，最近有项研究显示，一个自噬蛋白，可能在“嘎蛋蛋延寿”中起着关键作用。有意思的是，它调控寿命，竟绕开了自噬这一本职，而与代谢调控有关[3]，又是延寿新机制？

今天这个“有点料”的蛋白名为ATG-18（自噬相关蛋白18）。它是一种在进化上高度保守的蛋白（哺乳动物中的同源蛋白为WIPI1/2），主要的活儿是调控自噬。

具体来说，ATG-18能通过特异性地结合磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）脂质信号分子被招募。接着它会与搭档蛋白ATG-2等形成复合物，以促进自噬体膜扩张的方式来参与整个自噬。

图注：自噬体的形成及自噬过程

如前所述，自噬系统活跃，意味着细胞能及时清除损伤成分、防止毒性物的积累，从而成为多种延寿机制的关键解释之一。

比如有研究指出：当把线虫的生殖细胞去除后，发现其体内自噬系统的活性会高度开启，并且与脂质分解代谢途径相互依赖，共同调控着线虫的寿命。相反，全身性抑制atg-18等一众自噬基因，则会导致这些线虫长寿的效果消失[4]。

图注：抑制自噬基因使生殖细胞缺失线虫不再延寿

按顺利成章的理解：ATG-18是参与自噬的关键蛋白，在长寿动物中观察到它的表达量升高，那八成是整个自噬系统正在开足马力。

然而，今天的研究告诉我们：不全是！

研究人员在先天缺失生殖细胞的线虫（glp-1突变体，以下简称“去生殖线虫”）中，观察到了与之前研究类似的现象——全身性抑制自噬基因（如atg-18、unc-51）后，这些线虫变得不再长寿。

这先回应了之前的研究，说明整体水平的自噬活性对去生殖线虫的长寿的确重要。

图注：全身性抑制自噬基因导致去生殖线虫延寿效果消失

但有意思的是，在单个组织层面，只有在神经和肠道中抑制atg-18基因后，才会让去生殖线虫不再长寿。而在肌肉、皮肤等组织中抑制atg-18，或者，在神经和肠道中抑制其他自噬基因，线虫的寿命几乎不被影响

图注：在全身及不同组织中抑制atg-18对去生殖线虫寿命的影响

这就奇怪了，大家都是自噬基因，都在组织中（神经和肠道）被抑制，如果是自噬活性下降起作用，为什么只有抑制atg-18才会导致去生殖线虫不再长寿呢？

这可能说明在某一个组织里，自噬稍微下降点，并不会直接把去生殖带来的长寿效果破坏掉（即自噬增强延寿，更依赖一定程度的整体自噬水平，或需要在几个关键组织中一起发挥作用）；

但atg-18这个例外——单个组织抑制即可破坏延寿效果，让研究者不得不怀疑：去生殖线虫神经和肠道中的ATG-18蛋白，很可能“兼职”着独立于自噬的、与长寿有关的工作

图注：神经（左）和肠道（右）中的ATG-18基本不在自噬体上，而在自噬体外，说明它们通过非自噬过程发挥作用

ATG-18这套“手段”具体是啥？答案或许能追溯到1999年。

这一年，Cynthia Kenyon教授团队发文表明：用激光去除线虫的生殖系前体细胞，可使其寿命延长约60%，并证明生殖细胞的状态变化会通过信号影响全身的衰老

图注：Cynthia Kenyon教授

回看今天的研究：在这些去生殖线虫体内，ATG-18蛋白的水平出现了明显上升，而且就集中在神经系统和肠道

所以，ATG-18，就是那个因线虫生殖细胞状态发生改变，而被特异性地在神经和肠道中调动，来参与寿命调控的关键蛋白

图注：去除生殖细胞，线虫体内ATG-18蛋白水平升高

不过，ATG-18并不单独行动，它会与一个叫做PCK-2（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2）的分子一起合作。PCK-2糖异生（把非糖物质转化成葡萄糖）过程中的关键代谢酶，参与代谢调控和长寿

研究发现，ATG-18会在自噬体外与PCK-2结合，并在蛋白层面调控其稳定性或功能（不影响其基因的表达）。

此外，虽然提高PCK-2的表达可以促进线虫长寿，但这一效果缺了ATG-18则会完全消失，说明ATG-18位于PCK-2的上游，是它发挥延寿功能所必需的

图注：ATG-18与PCK-2发生结合（上）；ATG-18特异性地影响PCK-2的水平（下）

值得一提的是，研究人员只在去生殖线虫的肠道中发现，抑制PCK-2的表达会让长寿效果消失，而在其他组织中不影响线虫长寿

这直接将ATG-18与PCK-2合作的场合定位在了肠道，大概率因为PCK-2的主要功能与代谢相关，而肠道是线虫体内的代谢中心。

虽然这项研究暂时没有讨论在此模型下，PCK-2后的具体细节，以及神经元中ATG-18又如何发挥作用（这都是未来要探索的有趣问题），但它表明了一个独特的延寿机制：

当线虫失去生殖细胞后，会特异性地上调神经和肠道中的ATG-18蛋白。其中在肠道，ATG-18会与代谢酶PCK-2结合，以一种不依赖于其经典自噬功能的全新策略（可能促进了代谢重编程），驱动寿命的延长

一个自噬蛋白能承担“副业”不稀奇，比如酵母的ATG-18还介导囊泡分裂[5]、线虫ATG-16.2还能调控细胞的外排体（细胞的“垃圾清运车”），维持神经元稳态[6]……

重要的是，我们发现在延寿这条路上，经典之外仍有被低估的调控层级，而那些紧盯单一自噬基因的研究方法，从今天的视角看，可能不够区分延寿到底是自噬还是诸如ATG蛋白非经典功能的功劳，研究需要更严谨。

反过来想，这也是好事。因为离长寿更近的方法，不是一下子解决所有问题，而正是因为我们在每个“已知”旁写下了“未知”，并让它一点点变得可被理解和利用……

参考文献