Cell Rep Med丨夏宁邵、罗文新团队基于纳米抗体开发双抗ADC药物，为胰腺癌治疗提供全新策略

胰腺癌 因其极高的致死率和极低的生存率，被称为 “ 癌中之王 ” 。近年来，抗体偶联药物（ ADC ）在肿瘤治疗中展现出巨大潜力，但其临床疗效常因肿瘤异质性和药物穿透能力不足而受限。构建兼具精准识别、高效杀伤肿瘤细胞，且最大限度保护正常组织的创新药物，已成为胰腺癌治疗领域的关键突破口。

针对这一挑战，夏宁邵、罗文新团队依托纳米抗体工程化技术平台，成功开发出一种新型双抗ADC药物B6ADC。该药物可同时靶向TROP2和c-Met两种肿瘤抗原，在胰腺癌及多种实体瘤模型中均展现出卓越的抗肿瘤活性。 近日该研究成果以题为A bispecific nanobody‒drug conjugate targeting TROP2 and c-Met for low-concentration, single-dose treatment of pancreatic cancer的研究论文在线发表于Cell Reports Medicine。

TROP2 和 c-Met 均为肿瘤相关抗原，在胰腺癌、肺癌、乳腺癌等多种实体瘤中呈广泛高表达状态。研究团队通过公共数据库分析和组织芯片验证证实，两者在肿瘤组织中常呈现共同高表达，而在正常组织中表达几乎互不重叠，为双靶点治疗奠定了理想的理论基础。基于这一发现，团队借助纳米抗体技术，成功构建可同时结合 TROP2 和 c-Met 的双特异性抗体 B6HCAb-1 ，并将其与强效微管蛋白抑制剂 MMAE 偶联，获得 B6ADC 。该分子 不仅保留了对抗原的高亲和力，并展现出优异的肿瘤组织穿透能力和细胞内化活性。体外实验显示， B6ADC 在多种 TROP2/c-Met 表达水平不同的肿瘤细胞系中均表现出 pM 级的强效杀伤活性，而对正常细胞毒性极低，展现出宽广的治疗窗口。

在细胞系来源移植瘤（ CDX ）、患者来源移植瘤（ PDX ）和原位瘤等多种胰腺癌小鼠模型中， B6ADC 均表现出 显著优于临床药物联合治疗 的抗肿瘤效果 。值得关注的是，单次低剂量（ 2.2 mg/kg ）给药即可完全清除大体积肿瘤，疗效显著优于已上市的 TROP2 ADC 药物戈沙妥 珠 单抗（ Sacituzumab Govitecan ）和 c-Met ADC 药物维特立妥珠单抗（ Teliso -V ）的联合用药方案。此外， B6ADC 在肺腺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种 TROP2/c-Met 表达阳性的肿瘤中，同样展现出广 谱抗肿瘤活性。 进一步机制研究表明， B6ADC 可在肿瘤部位特异性释放 MMAE ，有效诱导肿瘤细胞凋亡，同时触发 “ 旁观者效应 ” ， 显著增强了对 异质性肿瘤 的杀伤能力 。在 TROP2 或 c-Met 人源化转基因小鼠模型中， B6ADC 的治疗指数（ TI ）高达 20 ~ 30 ，远高于传统抗肿瘤药物（ 通常为 2 ~ 10 ）， 充分印证了其 高效低毒的核心 特性，具备良好的临床转化潜力。

图 . B6ADC 的分子设计策略、作用机制与临床前药效活性

综上所述，该研究 基于纳米抗体技术 构建了一款靶向 TROP2 和 c-Met 的双抗 ADC 药物 ——B6ADC 。 该药物集 高效杀伤、低毒副作用和精准靶向 于一体，不仅突破了肿瘤异质性带来的疗效瓶颈，显著提升药物在肿瘤组织中的富集与穿透效率，更实现了在极低剂量下单次给药即可实现肿瘤根除，展现出作为 下一代高效 ADC 药物 的巨大转化潜力，有望为胰腺癌及其他 TROP2/c-Met 表达阳性的恶性肿瘤患者提供一种创新治疗策略。

宁文静、刘涵、曾弘烨、秦晓静为该论文的共同第一作者。我室夏宁邵、罗文新、刘雪、陈远志为该论文的共同通讯作者。

文章链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00105-9

制版人：十一

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